THE ROLE OF SALIVARY GLAND BIOPSY IN DIAGNOSIS OF SYSTEMIC DISEASES AND THEIR LYMPHOPROLIFERATIVE COMPLICATIONS

Full Text

Целью данной публикации является анализ литературных данных патологических изменений, развивающихся в слюнных железах (СЖ) при различных системных заболеваниях (СЗ), а также диагностической значимости этих изменений. Клиника многих аутоиммунных, лимфопролиферативных, гранулематозных, воспалительных, инфекционных, хронических гепатобиллиарных и нейроэндокринных заболеваний может дебютировать в челюстно-лицевой области с поражения малых и больших СЖ. К ним относятся синдром/болезнь Шегрена (СШ/БШ), IgG4-связанных заболевания (IgG4-СЗ), саркоидоз, вирусный гепатит С, первичный билиарный цирроз, аутоиммунные гепатиты, а также осложнения этого множества патологий в виде лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ), включая AL-амилоидоз и Б-клеточные лимфомы различной степени злокачественности [1-4]. Расширенное стоматологическое обследование пациентов при диагностике СЗ давно используется в медицине как в нашей стране, так и за рубежом. Основным диагностическим критерием при этом являются данные гистологического и иммуногистохимического методов исследования пораженных тканей. В 1888 г. J. Mikulicz [5] впервые подробно описал больного со значительным увеличением слезных и всех групп СЖ: небных, околоушных (ОУЖ) и поднижнечелюстных (ПЧЖ) без признаков снижения их функции. В 1896 г. H. Kuttner [6] описал опухолеподобное поражение ПЧЖ с гистологически выраженными признаками лимфоплазмоцитарной инфильтрации и фиброза ткани СЖ. В дальнейшем на диффузное увеличение всех групп СЖ и слезных желез, массивное одно- или двухстороннее увеличение ПЧЖ ссылались в литературе как на болезнь/синдром Микулича (БМ/СМ) и опухоль Кюттнера. В 1933 г. H. Sjogren детально описал клиническую и патологическую картину заболевания, протекающую с поражением СЖ и слезных желез. Он установил, что сухость глаз с развитием сухого кератоконъюнктивита, рецидивирующие паротиты или увеличение СЖ и ксеростомия являются проявлениями генерализованного процесса, так как 60% больных в его серии имели воспаление суставов различной локализации [7]. Начиная с работы von Gross в 1936 г. [8], в литературе широко стали использовать термин синдром Шегрена (СШ). Под этим подразумевали сочетание сухого кератоконъюнктивита и сиаладенита больших слюнных желез (БСЖ) с ревматоидным артритом (РА), диффузными болезнями соединительной ткани (ДБСТ), аутоиммунными поражениями печени, щитовидной железы и другими аутоиммунными заболеваниями. Гистопатологическая картина в СЖ при БШ СЖ при БШ хорошо изучены, так как экзокринные железы при этом заболевании являются органами-мишенями. У 60% пациентов при БШ диагностируется значительное увеличение БСЖ, возникающее на разных стадиях развития заболевания [9]. Главный гистологический признак БШ - наличие лимфоплазмоцитарного инфильтрата (ЛПИ), который располагается вокруг протоков СЖ с последующим формированием лимфоидных фолликулов с зародышевыми центрами (ЗЦ), а также с образованием лимфоэпителиальных островков (лимфоэпителиальных поражений - ЛЭП). Считается, что перидуктальный ЛПИ - это начальная стадия формирования ЛЭП. Появление ЛЭП, в свою очередь, оценивают как предвестника формирования MALT - ткани и перехода аутоиммунного процесса в лимфопролиферативное русло. ЛЭП являются главным морфологическим признаком БШ в БСЖ и обнаруживаются в 40-100% случаев под названием лимфоэпителиальный сиаладенит [10-12]. ЛЭП в биоптатах малых слюнных желез (МСЖ) выявляются в 4-5% наблюдений [12]. В 1970 г. появилась работа, в которой на аутопсийном материале (100 человек) проводилось сравнение лимфоидной инфильтрации в МСЖ и фокусов лимфоэпителиального сиаладенита ПЧЖ в каждом клиническом случае. Между ними обнаружен высокий уровень корреляции [13]. Именно поэтому применяемый для диагностики БШ/СШ в середине 60-х годов метод биопсирования БСЖ не получил широкого распространения. Предложенная в 1966 г. P.S. Cifarelli и соавт. [14] биопсия малых слюнных желез для оценки морфологических изменений при БШ/СШ стала активно внедряться как наименее травматичный вид исследования [15]. Биопсия МСЖ в настоящее время входит в группу обязательных стоматологических критериев для постановки диагноза БШ/СШ [16-19]. Так, ЛПИ в МСЖ оценивается путем подсчета клеток инфильтрата на площади в 4 мм2. Специфичным для БШ признан инфильтрат, где в одном фокусе находится более 50 лимфоидных клеток (focus score > 1). Методика подсчета была предложена J.S. Greenspan и T.E. Daniels в 1974 г. [20]. При исследовании большой выборки пациентов (n = 1726) с подозрением на БШ/СШ выявлена прямая корреляция между focus score > 1 и иммунологическим профилем пациента положительных титров антинуклеарного фактора (ANA), ревматоидного фактора (RF), титра и концентрации IgG, положительных anti-SSA/B-антител, а также наличием сухого кератоконъюнктивита. При этом указано, что чувствительность и специфичность метода требует дальнейшего изучения [21]. В популяционных исследованиях ЛПИ в биоптатах МСЖ обнаружен у 6-15% пациентов с отсутствием БШ/СШ [22, 23]. Однако у 18-40% пациентов с диагнозом БШ/СШ инфильтрат в биопсийном материале МСЖ не отсутствует [24]. Несмотря на публикацию нескольких монографий [8, 9, 25], посвященных СШ/БШ, до настоящего времени отсутствуют общепринятые международные критерии диагноза этих заболеваний, что сказывается на изучении эпидемиологических, клинико-лабораторных проявлений и частоте развития ЛПЗ при этой патологии. Сведения о присутствии ЛПИ в СЖ при таких заболеваниях, как СКВ, РА, склеродермия, малочисленны, так как биопсия СЖ не входит в рутинные обследования для постановки диагноза ревматических заболеваний, а также для исключения СШ у этих пациентов. Хотя в ряде работ показано, что при РА процент случаев с присутствием ЛПИ в биоптате МСЖ варьирует от 25 до 80 [26, 27], при СКВ достигает 25 [28]. Развитие ЛПЗ при БШ Высокая частота развития ЛПЗ при БШ является наиболее интересной особенностью заболевания, придавая ему черты пограничной патологии между аутоиммунитетом и онкогематологическими заболеваниями. Мощная и длительная аутоантигенная стимуляция приводит при отсутствии терапии в первые 10 лет к развитию неходжкинских лимфом у 25% больных [29]. Частота развития MALT-лимфом ОУЖ слюнных желез выше в 1000 раз, чем в общей популяции населения [30]. Особая предрасположенность к развитию лимфом заложена в основе БШ. Железистые эпителиальные клетки участвуют в аккумуляции лимфоцитов и формировании лимфоидной ткани в слюнных железах посредством экспрессии антигена HLA-DR, белка CD40, лимфоидных хемокинов. В частности, В-клеточный хемокин CXCL13, который требуется для нормальной организации герминальных центров, рассматривается как ключевой регулятор лимфоидного наногенеза [31], а ОУЖ являются наиболее частым местом развития MALT-лимфомы у пациентов с БШ в 85,8% случая. Вовлечение в процесс ПЧЖ и ОУЖ совместно встречается у 19,8% больных. По биоптату МСЖ диагноз MALT-лимфома удается поставить у 6,6% пациентов в случаях метастазирования. Развитие MALT-лимфомы слезных желез выявляется у 19,8%, при этом в 13,2% в процесс вовлекаются ткани ПЧЖ и ОУЖ. Поражение регионарных лимфоузлов при этом отмечалось в 26,4% случаев [29]. Частота развития НХЛ при ревматических заболеваниях также хорошо изучена и описана [31]. Биопсия СЖ в диагностике саркоидоза Саркоидоз - системное гранулематозное заболевание неизвестной этиологии. Главным диагностическим признаком является обнаружение саркоидной гранулемы в биоптатах пораженного органа. Клиника заболевания зависит от локализации повреждения. Многообразие клинических проявлений значительно затрудняет верификацию диагноза при подозрении на саркоидоз [32, 33]. Симптомокомплекс, включающий лихорадку, поражение глаз (увеит), паротит и парез лицевого нерва, описанный в 1909 г. носит название «синдром Хеерфорда» и является дебютом острого варианта саркоидоза. Вовлечение слюнных и слезных желез, по литературным данным, при этом заболевании встречается в 5-10% случаев [34]. В 75% случаев поражение является двусторонним [32, 33]. Клиника острой стадии саркоидоза СЖ представлена быстро нарастающей ксеростомией, ксерофтальмией на фоне увеличения БСЖ и слезных желез, а также внутригрудной лимфаденопатией [36-38]. Биопсия СЖ фигурирует в исследовании R.E. Marx и соавт., где сравнивается информативность МСЖ и ОУЖ (36 и 93% соответственно), что не противоречит полученным нами данным [11, 34]. Неказеозные саркоидные гранулемы в биоптатах ОУЖ определяются даже при отсутствии их клинической заинтересованности в патологическом процессе и выявляются в 58,8% случаев. При этом в МСЖ у данной группы пациентов гранулемы не выявляются [34]. Эффективность биопсии ОУЖ достоверно выше, чем МСЖ (t = 6; p < 0,001) [34]. У пациентов с увеличением ОУЖ диагностическая значимость биопсии МСЖ возрастала до 52,8%. Лимфоидная инфильтрация (ЛИ) в биоптатах МСЖ выявлена у 11,4% пациентов с саркоидозом, протекающим с вовлечением БСЖ, и у 10% пациентов с саркоидозом без вовлечения БСЖ. ЛИ характеризовалась как рассеянная, так и с формированием единичных фокусов, скоплением эпителиоидных клеток, ослизнением стромы [34]. Эти изменения могут характеризовать не только саркоидоз, но и БШ/СШ, а также начальные проявления ЛПЗ. Развитие ЛПЗ при саркоидозе Связь саркоидоза с развитием онкологических заболеваний изучается с середины 1960-х годов [39]. Риск развития ЛПЗ у пациентов среднего возраста с хроническим активным саркоидозом в 5,5 раза выше, чем у здорового человека [40]. Наиболее частым осложнением этого заболевания являются гематологические неоплазмы. Описаны случаи развития Ходжкинской лимфомы (ХЛ) [41, 42], НХЛ [42], острого миелоидного лейкоза [43], хронического миеломоноцитарного лейкоза [44], миеломной болезни [45]. Также предлагается рассматривать саркоидоз и развитие гематологических неоплазм как звенья одной цепи в патологии иммунных механизмов [41, 42, 44]. Описаны случаи, когда после химиотерапии, используемой при лечении ХЛ, у пациентов развивался саркоидоз кожи и легких. Существует даже термин паранеопластический саркоидоз. Саркоидная реакция в данном случае рассматривается как признак положительной динамики при лечении лимфомы [46]. Иммунологически саркоидоз и ХЛ имеют общие черты, характеризующиеся кожной реакцией, лимфопенией и инфильтрацией тканей Т-хелперными лимфоцитами [46]. Биопсия СЖ в диагностике IgG4-связанных заболеваний Выделение в отдельную группу IgG4-связанных заболеваний, обусловленных присутствием массивной IgG4-плазмоклеточной инфильтрации в органах и тканях, делает использование биопсии СЖ важным методом дифференциальной диагностики. Диагностические критерии IgG4-СЗ в настоящее время хорошо описаны [47-49]. Полиорганной формой IgG4-СЗ является мультифокальный фиброз [50]. К IgG4-связанным поражениям СЖ относят болезнь Микулича и опухоль Кютнера (ОК) [51]. При последнем международном консенсусном обсуждении эти названия рекомендовано заменить на термин склерозирующий сиаладенит. По данным НИИР имени Н.А. Насоновой, поражение БСЖ при IgG4-СЗ встречается в 46,2% случаев [52]. При этом в 91,7% в отличие от БШ - это были ПЧЖ. ОУЖ поражались в 66,7% случаев часто совместно с ПЧЖ [52]. В большинстве описанных в зарубежной литературе клинических случаев биоптаты ОУЖ или ПЧЖ получены в результате оперативного вмешательства при экстирпации БСЖ с подозрением на опухоль [53, 54]. Сравнительная характеристика информативности биопсий МСЖ и БСЖ в литературе практически не встречается. Отмечено лишь, что чувствительность биопсии МСЖ значительно ниже при обнаружении достаточного для постановки диагноза пула плазматических IgG4-клеток, есть сложности с оценкой склерозированных и фиброзированных участков [55, 56]. На основании сходства гистологических проявлений в слюнных железах при БМ и БШ, W. Morgan и B. Castleman в 1953 г. предложили рассматривать БМ как вариант болезни Шегрена [57]. До конца XX столетия в зарубежной литературе БМ рассматривали как вариант БШ, несмотря на то что в отечественной литературе мы подробно останавливались на клинических, рентгенологических, гистологических и лабораторных различиях между этими заболеваниями и считали, что БМ является самостоятельным патологическим процессом [8, 58]. Появление более точной лабораторной диагностики (Ro/La-антитела), а также обнаружение высоких уровней IgG4-антител в сыворотке и биопсийном материале пациентов с БМ подтвердило наши предположения [8]. Казалось бы, два таких по-разному протекающих заболевания слюнных желез, как БМ и ОК, отнесены к одной группе IgG4-связанных сиаладенитов. Этот вопрос требует дальнейшего изучения. Возможно БМ как заболевание, имеющее черты различных по своей направленности аутоиммунных процессов, является предиктором развития злокачественного процесса на ранней стадии. Пациенты с этим заболеванием требуют серьезного дальнейшего наблюдения. Развитие ЛПЗ при IgG4-ассоциированных заболеваниях По данным японских исследователей, распространенность онкологических осложнений при IgG4-СЗ выше, чем в общей популяции. При этом выявлены различные типы злокачественных новообразований, включая рак легких, прямой кишки и различные типы лимфом [59]. Среди ЛПЗ преобладают НХЛ. Выявлены экстранодальные варианты поражения, в том числе СЖ. Риск развития НХЛ в 16 раз выше, чем в общей популяции [60]. Биопсия слюнных желез в диагностике гепатобилиарных поражений Хронический гепатит С (ВГС) - вирусное заболевание, при котором ксеростомия или сухой кератоконьюнктивит у пациентов обнаруживают в 12-67% случаев [61-63]. Присутствие ЛГИ в МСЖ с фокусом инфильтрации более одного и глазные симптомы описаны в 38-47% случаев [61-63]. Это объясняется тропизмом вируса не только к гепатоцитам и клеткам лимфоидного ряда, но и к эпителиальным клеткам слюнных и слезных желез [64]. J. Pawlotsky с соавт. [65] указывают, что лимфоцитарная инфильтрация протоков с деструкцией ацинарной части встречается у 14% обследованных. Имеются работы, показывающие идентичность клеточного фенотипа при сравнении аутоиммунного сиалоаденита при БШ и HCV-инфекции [66]. Основную проблему у исследователей вызывает дифференциальная диагностика с БШ (отсутствие сиалографического исследования) [61, 66, 67]. Также по Европейским (1993 г.) [18] и Европейско-Американским (2002 г.) диагностическим критериям БШ [17], наличие маркеров ВГС у больного, удовлетворяющего диагнозу БШ, является исключением для постановки диагноза БШ/СШ. Однако большинство исследователей придерживаются точки зрения, что у больных ВГС может быть либо сочетание БШ и ВГС, т. е. когда имеются все критерии БШ и маркеры ВГС, либо СШ при ВГС. Исследования по изучению биоптатов БСЖ не проводили. По данным С.Г. Пальшиной [68], в работе «Клинико-лабораторная характеристика криоглобулинемического васкулита» (КВ) неспецифический сиаладенит МСЖ без признаков синдрома Шегрена диагностирован у 100% больных с криоваскулитом (КВ) и HCV-инфекцией. Причем у 40% пациентов выявлено более 1 фокуса лимфоидной инфильтрации более 50 клеток. Развите ЛПЗ при гепатобилиарных поражениях Данные по риску развития ЛПЗ при ВГС-инфекции с поражением слюнных и слезных желез очень противоречивы [69]. Одной из причин является тропность ВГС не только к гепатоцитам, эпителиальным клеткам экзокринных желез, но и к В-лимфоцитам [70, 71]. Известно, что гепатоциты и лимфоциты имеют общий рецептор к ВГС-CD81. Именно этим фактом объясняется наличие смешанной криоглобулинемии (СК) у инфицированных пациентов. Хроническая ВГС-инфекция индуцирует клональную пролиферацию В-клеток, приводящую к развитию ЛПЗ. По данным последних эпидемиологических и экспериментальных исследований, вирус гепатита С признан Международным агентством по изучению рака (IARC) одним из этиологических факторов развития НХЛ. Риск развития НХЛ увеличивается в 2,5 раза [70]. Риск развития НХЛ у пациентов с ВГС-ассоциированным криоваскулитом в 35 раз выше, чем в общей популяции [72]. По частоте встречаемости гистологических видов ЛПЗ на первом месте стоит экстранодальная лимфома маргинальной зоны, реже БККЛ и фолликулярная лимфома [71]. Описаны также MALT-лимфомы слюнных желез, первичная лимфома селезенки [68]. Доказано. что развитие ЛПЗ у пациентов со смешанной моноклональной секрецией (СМК) при длительном наблюдении возрастает до 10% по сравнению с общей группой инфицированных пациентов и имеет тенденцию к генерализации [68]. Нужно отметить, что в международных исследованиях у пациентов с ЛПЗ нет четких данных по проведению диагностики аутоиммунных поражений (БШ/СШ). Таким образом, информация требует уточнения для определения влияния БШ/СШ при НСV-инфекции на частоту развития ЛПЗ. Биопсия СЖ в диагностике амилоидоза AL-амилоидоз - системное онкогематологическое заболевание, относящееся к плазматическим дискразиям, характеризуется отложением в различных органах и тканях белка-амилоида, образующегося из вариабельной части моноклональных легких цепей иммуноглобулинов в результате клональных плазмоклеточных пролиферативных нарушений [74, 75]. Патогенез заболевания до настоящего времени полностью не изучен [76]. Известно, что у 15% больных AL-амилоидозом присутствует уникальный симптомокомплекс, связанный с массивным увеличением поднижнечелюстных СЖ, развитием диффузной макроглоссии с прикусыванием языка и изменением тембра голоса [77]. Параорбитальный отек, синдром карпального канала, геморрагическая пурпура, гипертрофия мышц развиваются у 40% больных AL-амилоидозом [77, 78]. Средняя продолжительность жизни больных AL-амилоидозом колеблется от 1-1,5 года после постановки диагноза, тогда как при вовлечении в процесс сердца продолжительность жизни достигает лишь 5 мес. Стоматологические проявления заболевания могут задолго предшествовать развитию тяжелых функциональных нарушений со стороны сердца, желудочно-кишечного тракта и почек [79] . При AL-амилоидозе в группе пациентов с поражением мягких тканей первое место занимает поражение подчелюстных СЖ (31,9%), оставляя позади лимфаденопатию в области шеи - 1% [78]. При AL-амилоидозе в сочетании с миеломной болезнью этот процент увеличивается до 40% [78]. Диагностическая значимость биопсии увеличенных ПЧЖ при макроглоссии, подозрении на AL-амилоидоз составляет 100%. Биопсия МСЖ информативна в 80% случаев [77]. Заключение Приведенные выше литературные данные выявляют целый спектр системных заболеваний, дебют которых начинается с увеличения СЖ. Учитывая локализацию и доступность CЖ, биопсия играет значительную роль в ранней диагностике и динамическом наблюдении за этими пациентами. Не до конца определена роль ЛПИ, обнаруженного в биоптатах как МСЖ, так и БСЖ при СЗ. Можно предположить, что при заболеваниях, протекающих с длительной антигенной стимуляцией, формирование лимфоидной ткани в органах-мишенях является общим механизмом ответа на различные запускающие патологический процесс факторы. Дискуссионным остается вопрос о специфичности ЛПИ и роли в диагностике широкого спектра СЗ. Актуальной задачей дальнейшего исследования является оценка значимости результатов биопсийного материала СЖ в соответствии с современными диагностическими критериями СЗ и составление четкого алгоритма обследования пациента с наименьшими рисками развития осложнений и экономических затрат.

About the authors

Ekaterina Borisovna Rodionova

FGBNU «Research Institute of Rheumatology named by V.A. Nasonova»

Email: kate.76@mail.ru
cand. med. sci., dental therapist 115522, Moscow

References

Supplementary files