Роль ГАМК-рецепторов в развитии судорог, индуцированных гипербарическим кислородом

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Использование гипербарического кислорода (ГБО2) в медицине и при подводных погружениях сопряжено с риском его токсического (судорожного) действия на ЦНС, патофизиологические механизмы которого изучены недостаточно. Распространенной гипотезой о механизме ГБО2-вызываемых судорог является представление о том, что экстремальная гипероксия подавляет ГАМК-ергическую функцию с последующим усилением возбуждения ЦНС, приводящего к судорогам. Дефицит ГАМК-ергической функции в ГБО2 обусловлен снижением синтеза медиатора, тогда как вовлечение других компонентов тормозной нейротрансмиссии, в частности рецепторов ГАМК, остается неясным. Целью настоящей работы являлось изучение причастности ГАМК-рецепторов к развитию гипербарических кислородных судорог. При выполнении работы оценивались моторные судороги в ГБО2 у крыс, которым перед гипероксической экспозицией в боковой желудочек головного мозга вводили агонисты ГАМК-рецепторов: мусцимол или баклофен. Аффинность рецепторов ГАМК к этим препаратам оценивалась также на фоне повышенного уровня мозговой ГАМК, вызываемого внутрижелудочковым введением нипекотовой кислоты. Новыми данными выполненных исследований являются: 1) активация ГАМК-А-рецепторов с помощью мусцимола задерживала появление судорог в ГБО2; 2) агонист ГАМК-В-рецепторов – баклофен, ослаблял развитие гипербарических кислородных судорог, но его противосудорожный эффект был достоверно ниже, чем у мусцимола; 3) противосудорожная эффективность мусцимола и баклофена сохранялась при повышении внеклеточного ГАМК, вызываемого ингибированием ГАМК-транспортеров с помощью нипекотовой кислоты. Аффинность ГАМК-А- и ГАМК-В-рецепторов к тормозному нейромедиатору не изменялась в условиях гипербарической гипероксии.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

О. С. Алексеева

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: osa72@inbox.ru
Россия, Санкт-Петербург

Т. Ф. Платонова

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук

Email: osa72@inbox.ru
Россия, Санкт-Петербург

И. Т. Демченко

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук

Email: osa72@inbox.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Dean JB, Mulkey DK, Garcia AJ, Putnam RW, Henderson RA (2003) Neuronal sensitivity to hyperoxia, hypercapnia, and inert gases at hyperbaric pressures. J Appl Physiol (1985) 95(3): 883–909. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00920.2002
  2. D'Agostino DP, Putnam RW, Dean JB (2007) Superoxide (*O2-) production in CA1 neurons of rat hippocampal slices exposed to graded levels of oxygen. J Neurophysiol 98(2): 1030–1041. https://doi.org/10.1152/jn.01003.2006
  3. Demchenko IT, Boso AE, Whorton AR, Piantadosi CA (2001) Nitric oxide production is enhanced in rat brain before oxygen-induced convulsions. Brain Res 917(2): 253–261. https://doi.org/10.1016/s0006-8993 (01)03057-8
  4. Zhang S, Takeda Y, Hagioka S, Takata K, Aoe H, Nakatsuka H, Yokoyama M, Morita K (2005) Measurement of GABA and glutamate in vivo levels with high sensitivity and frequency. Brain Res Brain Res Protoc 14(2): 61–66. https://doi.org/10.1016/j.brainresprot.2004.03.005
  5. Кричевская АА, Шугалей ВС, Щербина ЛА, Ермоленко ГГ (1974) Содержание γ-аминомасляной кислоты и активность глютаматдекарбоксилазы в мозге крыс при гипербарической оксигенации и защитном действии мочевины. Вопр мед хим 20(3): 294–298. [Krichevskaya AA, Shugaley VS, Shcherbina LA, Ermolenko GG (1974) The content of γ-aminobutyric acid and the activity of glutamate decarboxylase in the brain of rats under hyperbaric oxygen and the protective action of urea. Vopr Med Chem 20(3): 294–298. (In Russ)].
  6. Щербакова ГВ (1962) Активность глютаматдекарбоксилазы и содержание γ-аминомасляной кислоты в мозге крыс при разных функциональных состояниях, вызванных повышенным давлением кислорода. Докл АН СССР 146(5): 1213–1215. [Shcherbakova GV (1962) Glutamate decarboxylase activity and γ-aminobutyric acid content in rat brain at different functional states caused by high oxygen pressure. Dokl AN USSR 146(5): 1213–1215. (In Russ)].
  7. Mialon P, Gibey R, Bigot JC, Barthelemy L (1992) Changes in striatal and cortical amino acid and ammonia levels of rat brain after one hyperbaric oxygen-induced seizures. Aviat Space Environ Med 63(4): 287–291.
  8. Singh AK, Banister EW (1978) Effect of 6-hydroxydopamine on brain and blood catecholamine, ammonia, and amino acid metabolism in rats subjected to high pressure oxygen induced convulsions. Can J Physiol Pharmacol 56(2): 334–336. https://doi.org/10.1139/y78-051
  9. Gasier HG, Demchenko IT, Tatro LG, Piantadosi CA (2017) S-nitrosylation of GAD65 is implicated in decreased GAD activity and oxygen-induced seizures. Neurosci Lett 653: 283–287. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.05.067
  10. Beltrán González AN, López Pazos MI, Calvo DJ (2020) Reactive Oxygen Species in the Regulation of the GABA Mediated Inhibitory Neurotransmission. Neuroscience 15(439): 137–145. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2019.05.064
  11. Paxinos G, Watson C (2005) The Rat Brain in Stereotaxic coordinates. Boston. MA. Elsevier.
  12. Moskvin AN, Platonova TP, Zhilyaev SY, Alekseeva OS, Nikitina ER, Demchenko IT (2020) Blockade Of γ-Aminobutyric Acid Transporters in Brain Synapses Protects Against Hyperbaric Oxygen-Induced Convulsions. Neurosci Behav Physiol 50: 505–510. https://doi.org/10.1007/s11055-020-00930-1
  13. Gernert M, Löscher W (2001) Lack of robust anticonvulsant effects of muscimol microinfusions in the anterior substantia nigra of kindled rats. Eur J Pharm 432: 35–41. https://doi.org/10.1016/S0014-2999(01)01458-3
  14. Mares P, Lindovský J, Slamberová R, Kubová H (2007) Effects of a GABA-B receptor agonist baclofen on cortical epileptic afterdischarges in rats. Epileptic Disord 1: S44–S51. https://doi.org/10.1684/epd.2007.0151
  15. Racine RJ (1972) Modification of seizure activity by electrical stimulation. II. Motor seizure. Electroencephal Clin Neurophysiol 32 (3): 281–294. https://doi.org/10.1016/0013-4694(72)90177-0
  16. Зальцман ГЛ (1968) Стадии развития кислородной эпилепсии и функциональное состояние нервной системы. В кн: Гипербарические эпилепсия и наркоз. ГЛ Зальцман (ред) Л. Наука. [GL Zaltsman (1968) Stages of formation of oxygen epilepsy and the functional state of the centres of the nervous system. In: Hyperbaric epilepsy and narcosis. Zaltsman GL (ed) Leningrad. Nauka. (In Russ)].
  17. Demchenko IT, Piantadosi CA (2006) Nitric oxide amplifies the excitatory to inhibitory neurotransmitter imbalance accelerating oxygen seizures. Undersea Hyperb Med 33(3): 169–174.
  18. Demchenko IT, Suliman HB, Zhilyaey SY, Alekseeva OS, Platonova TF, Makowski MS, Piantadosi CA, Gasier HG (2023) GAT inhibition preserves cerebral blood flow and reduces oxidant damage to mitochondria in rodents exposed to extreme hyperbaric oxygen. Front Mol Neurosci 15: 1062410. https://doi.org/10.3389/fnmol.2022.1062410
  19. Bean JW, Zee D, Thom B (1966) Pulmonary changes with convulsions induced by drugs and oxygen at high pressure. J Appl Physiol 21(3): 865–872. https://doi.org/10.1152/jappl.1966.21.3.865
  20. Fattore L, Cossu G, Martellotta MC, Deiana S, Fratta W (2001) Baclofen antagonises intravenous self-administration of gamma-hydroxybutyric acid in mice. Neuroreport 12(10): 2243–2246. https://doi.org/10.1097/00001756-200107200-00039
  21. Fattore L, Cossu G, Martellotta MC, Fratta W (2002) Baclofen antagonizes intravenous self-administration of nicotine in mice and rats. Alcohol Alcohol 37(5): 495–498. https://doi.org/10.1093/alcalc/37.5.495
  22. Spano MS, Fattore L, Fratta W, Fadda P (2007) The GABAB receptor agonist baclofen prevents heroin-induced reinstatement of heroin-seeking behavior in rats. Neuropharmacology 52(7): 1555–1562. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2007.02.012
  23. Gorsane MA, Kebir O, Hache G, Blecha L, Aubin HJ, Reynaud M, Benyamina A (2012) Is baclofen a revolutionary medication in alcohol addiction management? Review and recent updates. Subst Abus 33(4): 336–349. https://doi.org/10.1080/08897077.2012.663326
  24. Romanova OL, Chauhan M, Blagonravov ML, Kislov MA, Ershov AV, Krupin KN (2022) Baclofen (fun drug) and ethanol combined poisoning in humans: A histopathology and morphometry model. J Forensic Leg Med 90: 102373. https://doi.org/10.1016/j.jflm.2022.102373
  25. Shaye H, Stauch B, Gati C, Cherezov V (2021) Molecular mechanisms of metabotropic GABAB receptor function. Sci Adv 7(22): 1–15. https://doi.org/10.1126/sciadv.abg3362
  26. Gassmann M, Bettler B (2012) Regulation of neuronal GABA(B) receptor functions by subunit composition. Nat Rev Neurosci 13(6): 380–394. https://doi.org/10.1038/nrn3249
  27. Brown JW, Moeller A, Schmidt M, Turner SC, Nimmrich V, Ma J, Rueter LE, van der Kam E, Zhang M (2016) Anticonvulsant effects of structurally diverse GABA(B) positive allosteric modulators in the DBA/2J audiogenic seizure test: Comparison to baclofen and utility as a pharmacodynamic screening model. Neuropharmacology 101: 358–369. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2015.10.009
  28. Collins RC (1980) Anticonvulsant effects of muscimol. Neurology 30(6): 575–581. https://doi.org/10.1212/wnl.30.6.575
  29. Sawamura А, Hashizume K, Yoshida K, Tanaka T (2001) Kainic acid-induced substantia nigra seizure in rats: Вehavior, EEG and metabolism. Brain Res 911(1): 89–95. https://doi.org/10.1016/s0006-8993(01)02732-9
  30. Enna SJ, Collins JF, Snyder SH (1977) Stereospecificity and structure-activity requirements of GABA receptor binding in rat brain. Brain Res 124(1): 185–190. https://doi.org/ 10.1016/0006-8993(77)90878-2
  31. Martin JH (1991) Autoradiographic estimation of the extent of reversible inactivation produced by microinjection of lidocaine and muscimol in the rat. Neurosci Lett 127(2): 160–164. https://doi.org/10.1016/0304-3940(91)90784-q
  32. Kubota K (1996) Motor cortical muscimol injection disrupts forelimb movement in freely moving monkeys. Neuroreport 7(14): 2379–2384. https://doi.org/10.1097/00001756-199610020-00020
  33. Hosford DA, Wang Y, Cao Z (1997) Differential effects mediated by GABAA receptors in thalamic nuclei in lh/lh model of absence seizures. Epilepsy Res 27(1): 55–65. https://doi.org/ 10.1016/s0920-1211(97)01023-1
  34. Shehab S, Simkins M, Dean P, Redgrave P (1996) Regional distribution of the anticonvulsant and behavioural effects of muscimol injected into the substantia nigra of rats. Eur J Neurosci 8(4): 749–757. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.1996.tb01260.x
  35. Baraldi M, Grandison L, Guidotti A (1979) Distribution and metabolism of muscimol in the brain and other tissues of the rat. Neuropharmacology 18(1): 57–62. https://doi.org/10.1016/0028-3908(79)90009-1
  36. Singh K, Kumar P, Bhatia R, Mehta V, Kumar B, Akhtar MJ (2022) Nipecotic acid as potential lead molecule for the development of GABA uptake inhibitors; structural insights and design strategies. Eur J Med Chem 234(15): 114269. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114269
  37. Wood JD, Watson WJ (1962) Protective action of gamma-aminobutyric acid against oxygen toxicity. Nature 195: 296.
  38. Alekseeva OS, Gerda BA, Zhilyaeva AS, Demchenko IT (2023) Anticonvulsant Efficacy of Inhibition of Synaptic and Extrasynaptic GABA-Transporters in the Prevention of Hyperbaric Oxygen Seizures. J Evol Biochem Phys 59: 709–718. https://doi.org/10.1134/S0022093023030055

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Время появления генерализованных судорог у крыс под давлением кислорода 5 АТА после введения в мозговой желудочек искусственного ликвора (CSF), мусцимола (MCM) и баклофена (BLF).

Скачать (92KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Латентный период появления судорог у крыс под давлением кислорода 5 АТА после введения в мозговой желудочек искусственного ликвора (CSF), баклофена (BLF) и мусцимола (MCM). * – p < 0.05, по сравнению с CSF; # – p < 0.01, по сравнению с CSF и BLF.

Скачать (72KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Латентный период появления судорог у крыс под давлением кислорода 5 АТА после введения в мозговой желудочек раздельно и совместно баклофена (BLF), мусцимола (MCM) и нипекотовой кислоты (NPA). * – p < 0.01, по сравнению с BLF; # – p < 0.05 по сравнению с MCM и NPA.

Скачать (85KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Динамика уровня ГАМК в стриатуме крыс при дыхании кислородом под давлением 5 АТА после введения в мозговой желудочек искусственного ликвора (CSF), мусцимола (MCM) или нипекотовой кислоты (NPA). Пунктирная линия: уровень ГАМК в стриатуме контрольной группы животных (дыхание атмосферным воздухом); * – p < 0.05 по отношению к контрольному уровню.

Скачать (124KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025