Dynamics of carbohydrate - lipid metabolism and digestive tract microbiocenosis in patients with chronic generalized periodontitis during complex therapy of metabolic syndrome

Full Text

Метаболический синдром (МС) - комплекс метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ключевым связующим звеном которых является инсулинре- зистентность (ИР). ИР - нарушение чувствительности инсулиновых рецепторов инсулинзависимых тканей: мышечной, жировой, печеночной. Висцерально-абдоминальный тип ожирения при МС сочетается с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), атерогенной дислипидемией (повышение уровня триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП)), развитием компенсаторной гиперинсулине- мии и сахарного диабета (СД) 2-го типа, являющихся факторами риска артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН). В настоящее время, по данным различных авторов, МС в 70-90% наблюдений сочетается с нарушениями состава аутохтонной (резидентной) микробной флоры (дис- биоз) пищеварительного тракта [1-6]. В эпидемиологических исследованиях установлено, что распространенность воспалительных заболеваний полости рта, в частности тканей пародонта, у взрослого населения РФ составляет 81-100% [2, 5, 7, 8]. Патология пародонта редко бывает изолированной и не связанной с другими сопутствующими заболеваниями, что также определяет понятие поли- морбидности. В настоящее время на одного пациента моложе 20 лет, страдающего хроническим пародонтозом, приходится 2,8, в возрасте 21-40 лет - 2,9, 41-60 лет - 4,5 одновременно протекающего заболевания [5, 7-9]. В основе полиморбидности нередко лежит общность повреждающих факторов риска и патофизиологических механизмов развития патологии. Как показывает современный клинический опыт, наличие сопутствующих хронических заболеваний различных отделов пищеварительного тракта (гингивит, пародонтоз, дисбиоз желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)) взаимно способствует их хронизации и устойчивости к лечению. Накоплено достаточно сведений об этиологических факторах риска и патогенезе воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, основными из которых являются нарушения микробного статуса (микробиоз) начиная с полости рта и заканчивая нижними отделами кишечного тракта, что сопровождается интенсификацией системного и регионарного перекисного воспаления (оксидативный стресс), истощением антиоксидантной системы, нарушением общего и местного иммунитета. Материал и методы Для объективизации роли воспаления тканей пародонта и состояния микрофлоры пищеварительного тракта как факторов риска в сердечно-сосудистом континууме (ССК) нами было отобрано 93 пациента с пародонтитом различной степени тяжести для обследования и лечения. Из них контрольную группу составили 20 пациентов с индексом массы тела (ИМТ) менее 25 кг/м2, 73 пациента с ИМТ > 25 кг/м2 вошли в исследуемую группу. В группе исследования было 39 мужчин и 34 женщины в возрасте от 30 до 55 лет, средний возраст составил 43,3 ± 4,7 года; в группе контроля - 11 мужчин и 9 женщин в возрасте от 30 до 50 лет (средний возраст по группе 44,5 ± 3,5 года). Отобранных пациентов во время обследования обучали правилам гигиенического ухода за полостью рта, стандартной профессиональной гигиены с устранением местных факторов, способствующих скоплению и активации микробного статуса полости рта. Для объективной оценки клинического состояния паро- донта определяли гигиенические индексы Green-Vermillion (1964), Silness Loe (1962), индекс кровоточивости Muhlemann в модификации Cowell (1975); одновременно регистрировали степень подвижности по Miller в модификации Flezar и глубину пародонтальных карманов [3]. Микробный статус полости рта и нижних отделов толстой кишки оценивали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени. Клинико-морфологические результаты В табл. 1 представлены результаты демографического и клинического исследований в группах отобранных для лечения пациентов. Как видно из табл. 1, при демографической идентичности (разница по полу и возрасту статистически недостоверна - р > 0,05) наблюдается статистически достоверная разница в распределении соматической патологии в зависимости от ИМТ. В исследуемой группе (ИМТ > 25 кг/м2) пародонтит в 93,2% случаев сочетался с заболеваниями ЖКТ, в 83,6% наблюдений - с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС), в то время как в контрольной группе (ИМТ < 25 кг/м2) аналогичные показатели были значительно ниже и составили 65 и 45% соответственно (разница статистически достоверна по третьему порогу вероятности безошибочности прогноза -р < 0,001). Большой процент случаев сочетания патологии полости рта и ЖКТ (в целом по группе 87,2) косвенно свидетельствует о тесной взаимосвязи состояния микробиоты полости рта с микробиотой нижних отделов пищеварительного тракта, что объективно подтверждается высоким коэфициентом корреляции (гКОЕк КОЕр) между массой микрофлоры кишечника и полости рта: rK КОЕр = 0,82 (прир < 0,001 третий порог вероятности безошибочности прогноза), полученным при многофакторном математическом анализе. Существует тесная статистически достоверная взаимосвязь тяжести хронического генерализованного пародонтита (ХГП) с величиной ИМТ. В исследуемой группе (ИМТ > 25 кг/м2) тяжелая степень и агрессивный характер ХГП наблюдались в 28,3 и 22,2% случаев, аналогичные показатели в контрольной группе (ИМТ < 25 кг/м2) были статистически достоверно ниже (р < 0,001) - 8,2 и 6,1% соответственно, что также косвенно указывает на опосредующую роль ИМТ («визитная карточка» МС) в его влиянии на тяжесть воспаления тканей пародонта. Одним из ранних признаков воспаления тканей пародон- та является кровоточивость десен, степень которой оценивается с помощью индекса Muhlemann в модификации Cowell. Этот индекс имеет диагностическую ценность не только для выявления начальных стадий поражения тканей пародонта, но и для определения выраженности клинической картины, поскольку отражает интенсивность и глубину воспаления тканей пародонта. В нашем исследовании с использованием многофакторного математического анализа при оценке интенсивности кровоточивости десен с помощью индекса Muhlemann было установлено, что степень кровоточивости десен находится в Таблица 1. Распределение пациентов по полу и возрасту, соматической патологии в целом, в контрольной и группе исследования Показатель Группа в целом (n = 93) Контрольная группа, ИМТ < 25 кг/м2 (n = -20) Исследуемая группа, ИМТ > 25 кгм2 (n= -73) Возраст, годы 48,7 ±7,3 44,5 ± 3,5 43,3 ± 4,7 Пол, n (%): М 50 (53,8,) 11 (55)- 39 (53,4)- Ж 43 (46,2) 9 (45)- 34 (46,6)- ЗЖКТ, n (%) 81 (87,2) 13 (65)--- 68 (93,2)--- ЗССС, n (%) 70 (75,3) 9 (45)- 61 (83,6)--- СД 2-го типа, n (%) 16 (17,2) 2 (10)-- 14 (19,2)-- ХОБЛ, n (%) 7(7,5) 2 (10)- 9 (12,3)- П р и м е ч а н и е. ЗЖКТ - заболевания ЖКТ; ЗССС - заболевания ССС; ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких. Здесь и в табл. 2:- -р> 0,05; •• -р < 0,01; ••• -р < 0,001. Таблица 2. Степень тяжести воспаления тканей пародонта в зависимости от ИМТ в исследуемой группе Отепень тяжести ИМТ 25-29 кг/м2, n(%) (n = 34) ИМТ 30-34 кг/м2, n(%) (n = 21) ИМТ 35-39 кг/м2, n(%) (n = 10) ИМТ > 40 кг/м2, n(%) (n = 8) коэффициент корреляции Легкая 12 (35,3) 5 (23,8) 0 0 Средняя 11 (32,3) 7 (33,3> 5 (50)- 0 r = 0,79 Тяжелая 10 (29,4) 8 (38,1)- 4(40)" 6 (75)- (р< 0,001) Агрессивная форма 1 (2,4) 1 (4,8> 1 (10)- 2 (25)- пептид), активности оксидативного стресса (МДА) и биоценоза полости рта и кишечника находится в прямой зависимости от уровня ИМТ. В исследуемой группе (ИМТ > 25 кг/м2) относительно низкий уровень тощаковой гликемии 5,2 ± 0,1 ммоль/л на фоне инсулинрезистентности (HOMA IR в группе исследования превышал аналогичный показатель в группе контроля без признаков МС - ИМТ < 25 кг/м2 в 5,8 раза; p < 0,001) поддерживался за счет компенсаторной гиперинсулинемии: тощаковый ИРИ в группе исследования превышал аналогичный показатель в группе контроля в 5,2 раза; p < 0,001. До лечения также обнаружены статистически достоверные специфические межгрупповые различия в биоценозе (видовая и бактериальная масса) полости рта и нижних отделов кишечника. Состояние и качественный состав микрофлоры полости рта в исследуемой группе находились в прямой корреляционной зависимости от выраженности воспалительных изменений пародонта (ГИККОЕр = 0,86 при р < 0,001) с появлением тесной статистически достоверной корреляционной связи с ХГП (гик СтХГП = 0,89 при р < 0,001) и зависит от тяжести заболевания пародонта. Средние значения индекса кровоточивости в зависимости от тяжести пародонтита в целом по группе исследования (ИМТ > 25 кг/м2) составили для ХГП легкой степени 1,75 ± 0,09, средней степени 2,4 ± 0,15, тяжелой степени 2,75 ± 0,15 балла. В свою очередь выраженность воспаления тканей паро- донта находится в прямой корреляционной зависимости от уровня ИМТ, что документируется высоким коэффициентом корреляции гимт-ик = 0,79 (р < 0,001). Выраженность воспалительных изменений тканей пародонта прямо пропорционально зависит от ИМТ и документально подтверждается наличием статистически достоверным по третьему порогу вероятности безошибочности прогноза коэффициентом корреляции гимтик = 0,79 (р < 0,001) (табл. 2). Таблица 3. Состояние углеводно-липидного обмена, провоспалительного, оксидативного и бактериального статусов до и после лечения (12 нед) Показатель Группа контроля (n = 20) Исследуемая группа до лечения (n = 73) Исследуемая группа после лечения (n = 69) Мужчины 8 (40%) 31 (42,5%) 29 Женщины 12 (60%) 42 (57,5%) 40 Средний возраст, годы 44,5 ± 3,5 43,3 ± 4,7 43,2 ± 4,5 ИМТ, кг/м2 20,1 ± 0,5 32,7 ± 0,8*** 29,9 ± 0,5*** САД, мм рт. ст. 135,5 ± 5,2 155,3 ± 7,2** 137,7 ± 5,8** ДАД, мм рт. ст. 84,2 ± 3,5 92,1 ± 4,3** 80,7 ± 3,8** Тощаковая гликемия, ммоль/л 4,7 ± 0,2 5,2 ± 0,1* 4,85 ± 0,08* Тощаковый ИРИ, мкМЕ/мл 2,5 ± 0,4 13,1 ± 1,1*** 11,4 ± 1,1* HOMA IR 0,52 ± 0,12 3,0 ± 0,2*** 2,5 ± 0,1*** HbA1c% 5,1 ± 0,2 6,6 ± 0,3** 5,95 ± 0,2** ОХС, ммоль/л 4,55 ± 0,18 6,64 ± 0,18* 5,42 ± 0,22* ТГ, ммоль/л 1,2 ± 0,2 2,0 ± 0,2** 1,3 ± 0,21** ХС ЛПНП, ммоль/л 2,7 ± 0,15 3,9 ± 0,15** 3,3 ± 0,15* ХС ЛПВП, ммоль/л 1,3 ± 0,11 1,1 ± 0,1* 1,2 ± 0,09 ИА 2,1 ± 0,15 3,55 ± 0,3** 2,67 ± 0,12** С-пептид, нг/мл 1,8 ± 0,2 3,7 ± 0,3** 2,8 ± 0,1* МДА, мкмоль/л 4,71 ± 0,31 6,41 ± 0,74** 3,7 ± 0,4*** Полость рта (бакмасса) 104,5 108,4** 105,4* Толстый отдел кишечника 1014,9 1017,4** 1015,1* П р и м е ч а н и е. По отношению к группе контроля: * -р < 0,05 ;** -р < 0,01; *** р < 0,001 ИРИ - иммунореактивный инсулин; HOMA IR - коэффициент инсулинрезистентности; МДА - показатель активности оксидативного стресса; С-пептид - показатель уровня системного воспаления; САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление; ОХС - общий холестерин; ИА - интегральный индекс атерогенности; HbA1c% - глики- рованный гемоглобин. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о реверсивной взаимосвязи микробного статуса полости рта и кишечника, количественный состав которых определяет тяжесть воспалительных повреждений тканей пародонта. В свою очередь степень тяжести пародонтита находится в тесной корреляционной связи с ИМТ, являющимся фактором риска ССК, что позволяет предположить непосредственное соучастие воспалительного статуса полости рта в патогенезе ССЗ. Результаты исследования биохимического, провоспалительного и бактериального статусов до и после лечения У всех пациентов в динамике (до и после лечения в течение 12 нед), помимо исследования гликемиче- ского, липидного спектров крови, состояния активности оксидативного статуса одновременно оценивали микрофлору полости рта (биоптаты) и кишечника (кал) с помощью ПЦР в реальном времени. В стандартную программу лечения пародонтита и ССЗ ф-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпрев- ращающего фермента, фенофибраты) у пациентов с ИМТ > 25 кг/м2 для компенсации дисбиоза, восстановления антиоксидантной системы и купирования оксидативного стресса (системное воспаление) были добавлены пробиотики Про-Симбиофлор - 10 капель 3 раза в день, Симбиолакт композитум - 1 пакетик в сутки и Убихинон композитум (2 мл внутримышечно 2 раза в неделю). Результаты исследования до и после лечения представлены в табл. 3. Конечные данные обследования 4 пациентов из группы исследования были исключены в связи с несоблюдением режима лечения. До лечения наблюдались статистически достоверные специфические межгрупповые различия в параметрах углеводного, липидного обмена и биоценозе (видовая и бактериальная масса) полости рта и нижних отделов кишечника. Выраженность изменений со стороны углеводно-липидного обмена, статуса системного воспаления (С-реактивный уреазопродуцирующих бактерий (Klebsiella) и грибов (Candida spр.) до 2Д02, локализация которых характерна для нижних отделов кишечника. Бактериальная флора пищеварительного тракта пациентов группы исследования (ИМТ > 25 кг/м2) суммарно составила по бактериальной массе в полости рта 108,4 КОЕ/мл, в прямой кишке - 1017,4 КОЕ/мл и статистически достоверно (р < 0,01) отличалась от аналогичного показателя в контрольной группе (ИМТ< 25 кг/м2): в полости рта 104,5 КОЕ/мл, в прямой кишке 1014,9 КОЕ/мл. Среди изучаемых микроорганизмов лидером роста по мере увеличения тяжести пародонтита являлись Porphiromonas gin- givalis, содержание которых при ХГП достигало 4Т06 КОЕ/мл. В свою очередь выраженность изменений со стороны углеводно-липидного обмена, статуса системного воспаления (С-реактивный пептид) и активности оксидативного стресса (МДА) находятся в прямой зависимости от уровня ИМТ и выраженности (агрессивная форма) воспалительных изменений пародонта, что документируется высокими коэффициентами корреляции ГиМТ-ИК = 0,79 ( < 0,001) ГИМТ-МДА = 0,87 (р < 0,001, ГИк.Иа = 0,72 (р < 0,001), Интегральный показатель липидного спектра крови ИА в группе пациентов с признаками МС (ИА 3,55 ± 0,3) превышал аналогичный показатель в группе контроля (ИА 2,1 ± 0,15) в 1,7 раза (p < 0,01), что свидетельствует о более выраженных нарушениях холестеринового обмена в сторону атергенности плазмы крови у больных с ИМТ > 25 кг/м2. После лечения отмечена положительная динамика в количественных показателях бактериальной массы пищеварительного тракта: в полости рта бактериальная биомасса в исследуемой группе (ИМТ > 25 кг/м2) статистически достоверно снизилась с 108,4 до 104,5 КОЕ/мл (р < 0,01), в нижних отделах кишечника - с 1017,4 до 1015,1 КОЕ/мл (р < 0,001). На фоне нормализации биоценоза пищеварительного тракта в исследуемой группе (ИМТ > 25 кг/м2) отмечено уменьшение провоспалительного статуса и оксидативного стресса: уровни С-реактивного пептида и МДА уменьшились соответственно на 24,3 и 42,2% (р < 0,001). При нормализации провоспалительного статуса произошло восстановление чувствительности инсулиновых рецепторов - HOMA IR статистически достоверно снизился на 33,4% (р < 0,01) с нормализацией углеводного и липидного спектров крови: ИА плазмы снизился на 24,8% (р < 0,01). После проведенного лечения с добавлением симбиотиков и антиоксидантов (24 нед - контрольная точка) у пациентов с МС на фоне статистически достоверного снижения ИМТ с 32,7 ± 0,8 до 29,9 ± 0,6 кг/м2 отмечены статистически достоверные изменения показателей системного воспаления и оксидативного стресса. Концентрация С-протеина снизилась с 3,7 ± 0,3 до 2,8 ± 0 ,1 нг/мл, МДА - с 6,41 ± 0,74 до 3,7 ± 0,4 мкмоль/л (р < 0,01). Отмечена положительная динамика системного воспаления (снижение концентрации С-протеина на 18,7%), активности оксидативного статуса (уменьшение МДА на 42,3%), что сопровождалось статистически достоверной положительной динамикой показателей углеводно-липидного обмена (HOMA IR, HbA1c%, ИА). В группе пациентов с МС HOMA IR (показатель ИР) снизился с 3,0 ±0 ,2 до 2,5 ± 0,1 с одновременным уменьшением концентрации тощакового ИРИ с 13,1 ± 1,1 до 11,4 ± 0,9 мкМЕ/мл (р < 0,01), что свидетельствует о восстановлении чувствительности инсулиновых рецепторов. Стабилизация гликемического профиля у больных с МС на фоне лечения с включением симбиотиков и антиоксидантов документируется статистически достоверным снижением HbA1c% на 9,8% (р < 0,05). В ходе гиполипидемической терапии (Трайкор 145) добавление симбиотиков и антиоксидантов способствовало более выраженной антиатерогенной нормализации липидного спектра крови: уровни ОХС, ТГ, ЛПНП снизились соответственно на 18,4, 35 и 13,2% с одновременным ростом. концентрации ЛПВП на 9,1% (разница статистически достоверна; р < 0,05-0,01). Подобная положительная динамика липидного спектра крови суммарно способствовала уменьшению ИА плазмы крови на 24,8% (р < 0,05). В целом по группе больных с МС снижение ИМТ на 8,6%, HOMA IR (показатель ИР) на 18%, компенсаторной ги- перинсулинемии (тощаковый ИРИ) на 13% суммарно через уменьшение активности симпатической нервной системы способствовало восстановлению АД до целевого уровня: до лечения САД/ДАД = 155,3 ± 7,2/92,1 ± 4,3 мм рт. ст., после лечения 137 ± 6,8/80,7 ± 3,2 мм рт. ст. (разница статистически достоверна; р < 0,001). Заключение Таким образом, наличие высокодостоверных корреляционных коэффициентов взаимосвязей между ИМТ, выраженностью дисбиотических изменений со стороны пищеварительного тракта, тяжестью воспаления тканей пародонта и выраженностью нарушений углеводно-липидного метаболизма свидетельствует о статусе пародонтита как независимом факторе риска ССЗ в ССК. Состояние углеводно-липидного обмена при МС на ранних этапах его развития следует рассматривать как следствие общебиологической реакции на хроническое воспалительное состояние, индуцированное и поддерживаемое нарушениями биоценоза пищеварительного тракта С учетом вышеизложенного, а именно влияния дисбиоза на проградиентное течение МС нам представляется целесообразным включение пробиотиков (Симбиолакт композитум) в комплексное лечение МС, а в качестве антиоксиданта (в условиях поликлиники) - использование препаратов Убихи- нон композитум или Коэнзим композитум.

About the authors

Nataliya Borisovna Petrukhina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; Federal State Institution Central Research Institute of Dental and Maxillofacial Surgery (CRID and Maxillofacial Surgery), Ministry of Health of the Russian Federation

Email: petruxina-n@rambler.ru
Moscow, Russia

O. A Zorina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; Federal State Institution Central Research Institute of Dental and Maxillofacial Surgery (CRID and Maxillofacial Surgery), Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

L. E Serebryakova

Federal State Institution Central Research Institute of Dental and Maxillofacial Surgery (CRID and Maxillofacial Surgery), Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

E. V Kudryavtseva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

References

Supplementary files