Clinical experience in the use of local antiviral therapy for glossitis caused by the herpes virus type IV

Full Text

Обоснование

Герпетические инфекции являются одними из самых распространённых антропонозных заболеваний. Распространенность типов вируса герпеса, их сочетанное проявление в организме одного человека, а также возрастание количества лиц с вторичным иммунодефицитом делают проблему диагностики и лечения герпес ассоциированных заболеваний наиболее актуальной [1, 2].

Как известно, вирус герпеса IV типа (Эпштейна-Барр, ВЭБ) является одним из часто встречаемых представителей семейства герпесвирусов [3]. По исследованиям многих авторов, к 45 годам им инфицировано до 100% населения земного шара [4, 5]. Персистируя в тканях слизистой оболочки полости рта (лимфоэпителиальное глоточное кольцо Пирогова-Вальдейера, строма слюнных желёз, эпителиальные клетки), в случае снижения иммунитета происходит реактивация вируса. [8, 9]. При этом количество ВЭБ обусловленных заболеваний ежегодно увеличивается и зависят от фазы активности вируса [10, 11].

Одним из сравнительно «молодых» ВЭБ ассоциированных заболеваний является соответствующий глоссит, характеристика клинико-лабораторных признаков которого слабо представлена в литературе. По этой причине терапия оральных проявлений хронической ВЭБ-инфекции рассматривается с позиции лечения инфекционного мононуклеоза [6, 7], что является малоэффективным. Неосведомлённость врачей-стоматологов о достоверных клинико-лабораторных признаках ВЭБ обусловленного глоссита приводит к постановке неверного диагноза и неадекватному лечению, генерализации инфекции, появлению оппортунистических заболеваний СОПР.

Цель исследования - повышение эффективности лечения глоссита, обусловленного вирусом Эпштейна-Барр.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Было обследовано 50 пациентов с подтвержденным диагнозом глоссит, обусловленный ВЭБ, из них 18 мужчин и 32 женщины. В группе наблюдения доминировали женщины (64% обследованных), преимущественно в возрастных группах 20-29 лет (24,5% обследованных) и 40-49 лет (26,4% обследованных).

Диагноз глоссит, обусловленный ВЭБ, устанавливали на основании патента на изобретение «Способ диагностики глоссита, обусловленного поражением вирусом Эпштейна-Барр» (№ 2612120 от 02.03.2017) (Рисунок 1-2).

 

Рисунок 1. Пациентка Е.,31 год. Диагноз - глоссит, обусловленный ВЭБ. Налет, гиперплазия нитевидных сосочков языка

Fig. 1. Patient Е., 31 years old. The diagnosis is glossitis caused by EBV. Plaque, hyperplasia of the filiform papillae of the tongue

 

 

Рисунок 2. Пациентка Е., 31 год. Диагноз: глоссит, обусловленный ВЭБ. Гиперплазия листовидных, желобоватых сосочков языка

Fig. 2. Patient Е., 31 years old. Diagnosis: glossitis caused by EBVHyperplasia of the foliate, circumvallate papillae of the tongue

 

При наличии жалоб на сухость в полости рта и/или пальпаторных признаков патологии слюнных желез, для диагностики степени генерализации и стадии ВЭБ-инфекции, проводили следующие лабораторные исследования: - ПЦР диагностику на ДНК ВЭБ в крови (Ig копий на 10⁵); - УЗИ слюнных желёз; - Серологическое исследование на антитела класса М и G к антигенам ВЭБ; - Общий анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой.

ПЦР диагностику на ДНК ВЭБ в крови осуществляли утром натощак с забором крови из локтевой вены однократно, с целью выявления факта генерализации хронической ВЭБ-инфекции.

УЗИ слюнных желез было проведено в специализированных медицинских центрах, однократно.

Серологическое исследование на антитела класса М и G к антигенам ВЭБ проводили с целью диагностики хронической ВЭБ-инфекции однократно, по причине длительного/пожизненного сохранения антител в крови после периода реактивации хронической ВЭБ-инфекции.

Общий анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой определяли утром натощак с забором крови из локтевой вены однократно.

Полученные результаты были использованы для персонификации стандартного протокола лечения хронической ВЭБ-инфекции и заболеваний СОПР, который заключался в следующем:

- Исключение острого кислого и горького.

- Профессиональная гигиена полости рта. С целью предупреждения микроповреждений СОПР не использовали аппарат Airflow. Плановую санацию полости рта рекомендовали спустя минимум 7 дней от начала терапии.

- Согласно Клиническим рекомендациям по лечению инфекционного мононуклеоза у взрослых (от 30.10.2014г.), назначали противовирусные препараты совместно с врачами-инфекционистами из группы индукторов интерферона, аналогов нуклеозидов, и группы иных иммуномодуляторов (в частности,инозин пранобекс).

- В случае диагностирования клинико-лабораторных признаков подчелюстного вирусного сиалоденита, рекомендовали препараты системного профиля с противоспалительным действием (за исключением антибиотиков), препараты, обладающие муколитическим действием и гомеопатические средства.

- Дисбиоз СОПР корректировали согласно Отраслевому стандарту «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (от 9.06.2003г. № 231): местно применяли антисептики широкого спектра действия в виде полосканий курсом 10-14 дней, назначали антибактериальные препараты в соответствии с результатами антибиотикограммы, курсом 5-7 дней, препараты энтеросорбирующего, пробиотического действия.

Персонифицированный алгоритм лечения глоссита, обусловленного ВЭБ, заключался в следующем:

- Наряду с системными противовирусными препаратами применяли местную противовирусную терапию в виде аппликаций соответствующих гелей/линиментов, активных в отношении ВЭБ, курсом 10-14 дней.

- Исключая антибактериальные препараты, коррекциб дисбиоза СОПР проводили с применением бактериофагов, системно и местно (в виде полосканий) курсом 7-10 дней.

Эффективность предложенного алгоритма оценивали на основании динамики жалоб, результатов клинико-лабораторных исследований через 3 и через 6 месяцев от момента начала терапии. Контрольными лабораторными исследованиями были выбраны ПЦР диагностика на ДНК ВЭБ в слюне количественно (копий/мл), через 3 и через 6 месяцев от момента начала лечения и микробиологическое исследование мазка, взятого со СОПР, после лечения дисбиоза СОПР.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Вирусная нагрузка в крови на основании результатов ПЦР диагностики была повышена у 15,2% обследованных, количественные показатели варьировали от 0,6 до 3,4 Ig 10⁵ копий/мл.

Анализируя результаты УЗИ слюнных желез и периферических лимфатических узлов, подчелюстной сиалоденит был выявлен у 52,4% обследованных (односторонний и двусторонний) с признаками регионарной лимфоаденопатии. По результатам ИФА у всех обследованных были визуализированы Ig класса G к VCA, EBNA антигенам ВЭБ, показатель авидности составил от 94 до 97%.

Результаты общего анализа крови у 60,3% пациентов характеризовались повышением СОЭ, лимфоцитов и/или эритроцитов, понижением палочкоядерных, сегментоядерных лейкоцитов и эозинофилов.

Дисбиоз СОПР выявлен у 75% пациентов, отличался преобладанием желудочно-кишечной и дыхательной флоры (Таблица 2).

Через 3 месяца по окончанию курса терапии, отмечали полное исчезновение жалоб у 75% пациентов, уменьшение – у 20% лиц, сохранение жалоб у 5% пациентов. Объективно наблюдали у 95% обследованных снижение количества и качества налёта на дорзальной поверхности языка, уменьшение гиперплазии грибовидных, листовидных, желобоватых сосочков, а также лимфоидной ткани у корня языка (Рисунок 3).

 

 

Рисунок 3. Пациентка Е., 31 год, через 3 мес. после лечения. Сохранение гиперплазии желобоватых, листовидных сосочков языка

Fig. 3. Patient Е., 31 years old, after 3 months. after treatment. Preservation of hyperplasia of grooved, leaf-shaped papillae of the tongue

 

Отсутствие гиперплазии грибовидных и нитевидных сосочков языка наблюдали у 69% обследованных, снижение гиперплазии - у 32,4% пациентов (Рисунок 4).

 

Рисунок 4. Пациентка Е., 31 год, через 3 мес. после лечения. Уменьшение налета, гиперплазии нитевидных сосочков языка

Fig. 4. Patient Е., 31 years old, after 3 months. after treatment. Reduction of plaque, hyperplasia of filiform papillae of the tongue

 

Сохранение первичной клинической картины было выявлено у 7% пациентов.

Через 6 месяцев по окончанию курса терапии полное исчезновение жалоб наблюдали у 65%, сохранение жалоб у 35%. Полное исчезновение налёта на дорзальной поверхности языка отмечали у 74% пациентов, что при осмотре сопровождалось отсутствием гиперплазии листовидных, грибовидных, нитевидных сосочков языка. Гиперплазия желобоватых сосочков, лимфоидной ткани у корня языка исчезла у 63% пациентов (Рисунок 5-6).

 

Рисунок 5. Пациентка Е.,31 год, через 6 мес. после лечения. Отсутствие гиперплазии нитевидных сосочков языка. Сохранение гиперплазии грибовидных сосочков языка

Fig. 5. Patient Е., 31 years old, after 6 months. after treatment. Absence of hyperplasia of the filiform papillae of the tongue. Persistence of hyperplasia of the fungiform papillae of the tongue

 

 

 

Рисунок 6. Пациентка Е., 31 год, через 6 мес. после лечения. Незначительная гиперплазия листовидных, грибовидных сосочков языка

Fig. 6. Patient Е., 31 years old, after 6 months. after treatment. Slight hyperplasia of leaf-shaped, mushroom-shaped papillae of the tongue

 

Рецидив выявили у 24% пациентов. Он характеризовался усилением жалоб на сухость в полости рта, покалываний в кончике языка, увеличением гиперплазии желобоватых, грибовидных сосочков языка и возрастанием количественно вирусной нагрузки в слюне по результатам ПЦР диагностики.

Изучение динамики количественного содержания ДНК ВЭБ в слюне показало, что:

- за первые 3 месяца с момента начала терапии у 42 (84%) пациентов снизились показатели вирусной нагрузки в слюне, у 5 (10%) возросли (несмотря на лечение), у 3х (6%) без изменений;

- с 3го по 6й месяц наблюдения у 35 (70%) пациентов снизились показатели вирусной нагрузки в слюне, у 11 (22%) возросли, у 4х (8%) без изменений;

- за весь период 6ти месяцев наблюдения, у 42 (84%) пациента снизились показатели вирусной нагрузки в слюне, у 6 (12%) возросли (несмотря на лечение), у 2х (4%) без изменений (Таблица 1).

 

 

 

 

Таблица 1

Динамика количества ВЭБ копий в слюне

Table 2. Dynamics of the number of EBV copies in saliva

Период наблюдения	Количество ВЭБ копий в слюне, копий/мл	р
До лечения (первичный)	380000,0 (7500,0–1200000,0)	-
Через 3 месяца с момента начала лечения	46000,0 (1400,0–650000,0)	<0,001
Через 6 месяцев с момента начала лечения	200,0 (0,0–6000,0)	<0,001

 

Визуализировали, что вирусная нагрузка у больных ВЭБ обусловленным глосситом, менялась с выраженной положительной динамикой, уменьшаясь с момента первичной диагностики с момента начала терапии через 3 (р<0,001), и через 6 месяцев (р<0,001).

Восстановление нормофлоры установили у 50 (83,3%) пациентов с исследуемым глосситом через 3 месяца с момента начала терапии. Сохраняющийся дисбиоз СОПР у                   10 (16,7%) пациентов характеризовался низкой степенью активности выделенной условно-патогенной флоры (Таблица 2).

 

Таблица 2

Микрофлора слизистой оболочки полости рта пациентов с глосситом, обусловленным ВЭБ, до и после курса лечения дисбиоза СОПР

Table 3. Microflora isolated from the oral mucosa of patients with glossitis caused by EBV before and after a course of correction of oral mucosa dysbiosis

Условно-патогенная микрофлора	Активность роста до лечения (КОЕ/мл)	Активность роста после лечения (КОЕ/мл)
Streptococcus spp.	102-104	103-105
Neisseria subflava	102-103	103-105
Neisseria flavescens	102-103	103-105
Klebsiellapneumonia	103-105	-
Klebsiellaoxytoca	103-104	103
Streptococcuspyogenes	103-105	-
Staphylococcusaureus	103-106	102-103
Streptococcuspneumoniae	103-105	-
Escherichia coli	104-106	103
Enterococcusfaecalis	105-106
Enterobactercloacae	104-106	-
Бактерии рода Acinetobacter	104-106

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Было получено, что в группе наблюдения доминировали женщины (64% обследованных), преимущественно в возрастных группах 20-29 лет (25,4% обследованных) и 40-49 лет (26,4% обследованных). Полученные данные являются новыми, ранее не описанными в отношении глоссита, обусловленного ВЭБ.

Обнаружение ДНК ВЭБ в крови по результатам ПЦР диагностики подтверждает вирусную природу исследуемого глоссита [2, 15, 18].

Поскольку гиперплазия элементов слюнных желез и лимфатических узлов является необратимой [14, 20], данное исследование проводили однократно за весь период наблюдения. Воспалительные явления в случае адекватной терапии, переходят в хроническую стадию. Данные изменения обусловлены персистенцией ВЭБ в том числе, в строме слюнных желёз, реактивация которого приводит к соответствующим необратимым гиперпластическим процессам в слюнных железах и клинической картине сухости в полости рта [13, 17, 19]. Примечателен тот факт, что выявленный подчелюстной сиалоденит обусловлен именно вирусной природой глоссита.

Результаты общего анализа крови с признаками хронической инфекции в организме у 56,3% пациентов оказались неспецифичны для исследуемого глоссита, имеют место при большинстве заболеваний и не требовали прицельной коррекции [8, 12].

Ярко выраженный дисбиоз СОПР у пациентов с глосситом, обусловленным ВЭБ, сопровождался доминированием желудочно-кишечной и дыхательной условно-патогенной флоры с высокой степенью роста на СОПР (10⁴-10⁶ КОЕ/мл). Данный факт сопоставим с исследованиями авторов о дисбиозе СОПР, как понижении гуморального и клеточного иммунитета на фоне реактивации вирусной инфекции [1, 16].

 Обнаружение Ig класса G к VCA, EBNA антигенам ВЭБ визуализируется как поздняя паст-инфекция, что коррелирует с инфекционными фазами ВЭБ-инфекции [19, 21]. Интересен показатель авидности у исследуемых пациентов, от 94 до 97%, что свидетельствует о высокой эффективности связывания Ig G с антигенными структурами возбудителя [2, 20]. Полученный факт в очередной раз доказывает вирусную природу исследуемого глоссита.

Наиболее интересными оказались результаты эффективности персонифицированного алгоритма лечения глоссита, обусловленного ВЭБ, в динамике через 3 и через 6 месяцев. Полное исчезновение и уменьшение жалоб, стабилизацию результатов объективного осмотра более чем у 50% обследованных (p‹0,01) зафиксировали каждые 3 месяца, что уже на уровне терапевтического звена свидетельствует о вирусной природе заболевания. 

Контрольным исследованием качества проводимой терапии было принято считать количественные показатели ПЦР диагностики на ДНК ВЭБ в слюне, что коррелирует с фактом о прямой связи между снижением вирусной нагрузки и уменьшением жалоб [16].

В соответствии с работами Holman J. и соавт., 2012 мы оценивали течение хронической ВЭБ-инфекции по уровню вирусной нагрузки в слюне через 3 и через 6 месяцев с момента начала лечения. Суммарное количество вирусной нагрузки в слюне в большинстве случаев снижалось каждые три месяца на протяжении полугода с момента начала лечения ВЭБ обусловленного глоссита (р<0,001). Такая ответная реакция на противовирусную терапию (общую и местную), уже лабораторно подтверждает вирусную природу глоссита, обусловленного ВЭБ [7, 11, 18]. Отдельного внимания заслуживала группа пациентов с возросшим количеством ВЭБ копий (в среднем 7 пациентов за каждые 3 месяца) и неизменным количеством ВЭБ копий (по двое за каждые 3 месяца), которые требуют дальнейшего изучения, и предположительно связанна с ранее развившимся вторичным иммунодефицитом на фоне хронически активной ВЭБ-инфекции.

Высокие показатели активности роста присоединившейся условно-патогенной флоры подтверждают работы Зырянова С. К., 2016, о прогрессирующей антибиотикорезистентности населения земного шара и усугублении дисбактериоза посредством бесконтрольного и безосновательного применения антибиотиков.  мы получили выраженную эффективность коррекции дисбиоза СОПР бактериофагами системно и местно.

В результате эффективность лечения глоссита, обусловленного ВЭБ, наиболее высока благодаря персонифицированному алгоритму лечения, который заключался в добавлении местного противовирусного компонента (гель/линимент) и коррекции дисбиоза СОПР бактериофагами системно и местно.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, детальный анализ местных изменений при глоссите, обусловленном ВЭБ, позволил выявить повышенную вирусную нагрузку как в полости рта (выраженное количество копий ДНК ВЭБ в слюне, подчелюстной сиалоденит с признаками регионарной лимфоаденопатии, дисбиоз СОПР), так и в организме в целом (положительная ПЦР диагностика на ДНК ВЭБ в крови, сдвиги в общем анализе крови).

Разработанный алгоритм персонифицированного лечения глоссита, обусловленного ВЭБ, высокоэффективен на основании положительной динамики клинико-лабораторной картины заболевания.

Благодарности

Посвящается памяти Учителя, к.м.н., доцента кафедры стоматологии ИПО СамГМУ Валентины Павловны Кирилловой.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы в равной степени принимали участие в написании данной научной статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего соавторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку дизайна, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONALLY

Source of financing. The authors declare that there is no external funding for the research.

Conflict of interest. The authors declare that there are no conflicts of interest related to the publication of this article.

Contribution of the authors. All authors equally participated in the writing of this scientific article. All authors confirm compliance of their co-authorship with international ICMJE criteria (all authors made a significant contribution to the development of the design, conducting the research and preparing the article, read and approved the final version before publication).

About the authors

Anastacia Zhalilova (Serazetdinova)

ФГБОУ ВО "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва"

Author for correspondence.
Email: hosi7A@yandex.ru

заведующий кафедрой стоматологии, доцент, кандидат медицинских наук

Russian Federation

References

Supplementary files