Use of local antiviral therapy for glossitis caused by the herpes virus type IV: a clinical experience

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Поражения полости рта, вызванные вирусами, регулярно наблюдаются в повседневной практике медицинскими работниками большинства специальностей. Эти поражения часто трудно диагностировать из-за различной, но иногда индифферентной клинической картины, а также множественной природы возбудителей. Доказано, что ДНК-вирусы, включая представителей семейств Herpesviridae, Papillomaviridae и Poxviridae, могут вызывать поражения полости рта; РНК-вирусы, включая энтеровирусы и парамиксовирусы, также могут поражать полость рта [1, 2]. Герпетические инфекции являются одними из самых распространённых антропонозных заболеваний [3, 4]. Все вирусы герпеса характеризуются склонностью к субклинической инфекции, латентным периодом после первичной инфекции и реактивацией.

За последнее время возросла активность вируса герпеса 4-го типа (вирус Эпштейна–Барр, ВЭБ), инфицированность которым населения достигает 100% к 40 годам [5, 6]. In vivo инфекция ограничивается двумя клетками-мишенями, эпителиальными клетками оро-носоглоточной области и/или эпителием слюнных желёз и В-лимфоцитами. Слюна — единственная жидкость организма, содержащая вирусные частицы, способные к репликации [7, 8]. Доказана роль ВЭБ в развитии соответствующего глоссита. Эта вирусная инфекция приводит к гиперплазии и гипертрофии лимфатической ткани [9, 10].

Золотой стандарт терапии ВЭБ-инфекции рассматривается с позиции лечения инфекционного мононуклеоза [11, 12], что является малоэффективным в лечении местных признаков активности ВЭБ (боль и жжение в полости рта, гиперплазия сосочков, лимфоидной ткани языка). Отсутствие клинического протокола лечения глоссита, обусловленного ВЭБ, затяжной характер заболевания и высокий процент заболеваемости делают проблему диагностики и лечения соответствующего глоссита особо актуальной.

Цель исследования — разработать высокоэффективный протокол лечения глоссита, обусловленного вирусом Эпштейна–Барр.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 50 пациентов с диагнозом «глоссит, обусловленный ВЭБ», в возрасте от 27 до 52 лет, из них 18 мужчин и 32 женщины. Все пациенты предъявляли жалобы на боли и жжение на передней трети и на боковых поверхностях языка, не связанные с приёмом пищи; обильный налёт на языке. Анамнез не отягощён, перенесённый COVID-19 отрицают. Объективно у всех пациентов обнаружен плотный, неснимаемый налёт на дорзальной поверхности языка, гиперплазированы все сосочки языка (рис. 1).

 

Рис. 1. Пациент Е., 49 лет: a — налёт, гиперплазия нитевидных сосочков языка при глоссите, обусловленном вирусом Эпштейна–Барр; b — гиперплазия листовидных, желобоватых сосочков языка при глоссите, обусловленном вирусом Эпштейна–Барр.

Fig. 1. Patient E., 49 years old: a — plaque, hyperplasia of the filamentous papillae of the tongue in glossitis caused by the Epstein–Barr virus; b — hyperplasia of the leaf-shaped, grooved papillae of the tongue in glossitis caused by Epstein–Barr virus.

 

Всем пациентам проводили ПЦР-диагностику на ДНК к вирусам герпеса (ВПГ-1, ВПГ-2, ВПГ-4, ВПГ-5; к цитомегаловирусу (ЦМВ), к вирусу герпеса 6-го типа в слюне (копий/мл); ПЦР-диагностику на ДНК ВЭБ в крови (Ig×10⁵ копий/мл); серологическое исследование к антигенам ВЭБ.

Нестимулированную слюну собирали методом сплёвывания утром натощак. Были также взяты образцы сыворотки. Все образцы хранили в холодильнике и замораживали при температуре –85 °C до использования. Присутствие представителей вируса герпеса человека в образцах слюны и сыворотки было обнаружено с помощью набора для микрочипирования ДНК Clart^®Entherpex multiplex PCR (Genomica, Испания). Каждый образец анализировали в двух экземплярах. Результаты были положительными, если обе реакции давали пороговое значение (Ct), превышающее предел обнаружения для стандарта. Реакции, которые давали один положительный и один отрицательный результат, повторяли в двух экземплярах. Образцы были положительными только тогда, когда обе повторные реакции дали положительные результаты.

На основании полученных результатов составлена схема лечения, в которой совместно с врачами-инфекционистами назначали противовирусные препараты из группы индукторов интерферона, аналогов нуклеозидов. К системной противовирусной терапии добавляли местную противовирусную терапию, используя гели/линименты в виде аппликаций на дорзальную поверхность языка продолжительностью 20 мин 2 раза в день. Общий курс лечения составил 14–21 день.

Контроль эффективности проведённой терапии осуществляли, анализируя динамику клинико-лабораторных показателей (жалоб, объективных данных, результатов ПЦР-диагностики на ДНК ВЭБ в слюне) через 3 и 6 мес от начала лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Настоящее исследование показало, что один или несколько представителей вируса герпеса были обнаружены в слюне всех испытуемых. Так, ВЭБ был выявлен у каждого обследованного (100%) в концентрации 14 000–1 200 000 копий/мл. Коинфекции двумя или более типами представителей вируса герпеса также были обнаружены у всех обследованных. ВПГ-2 и ЦМВ наиболее часто выявлялись у субъектов этого исследования (до 70%) в концентрации 720–12 000 копий/мл наряду с низкой частотой обнаружения как ВПГ-1, так и ВПГ-6 в слюне (до 7% соответственно) в концентрации 540–820 копий/мл (рис. 2).

 

Рис. 2. Частота выявления представителей вируса герпеса в слюне. ВПГ — вирус простого герпеса, ВЭБ — вирус Эпштейна–Барр, ЦМВ — цитомегаловирус.

Fig. 2. The frequency of representatives of the herpes virus in saliva. ВПГ — herpes simplex virus, ВЭБ — Epstein–Barr virus, ЦМВ — cytomegalovirus.

 

У 8 обследованных (16%) в крови была обнаружена ДНК ВЭБ (0,6–3,4 Ig×10⁵ копий/мл), что говорит о генерализованном характере поражения ВЭБ.

Полное исчезновение жалоб через 3 мес после окончания курса терапии выявлено у 37 пациентов (74%), уменьшение — у 13 лиц (26%). Объективно у 49 исследованных (98%) отмечено снижение количества налёта на дорзальной поверхности языка, уменьшение гиперплазии структур языка (рис. 3). У 2% обследованных уменьшение жалоб сопровождалось сохранением данных объективного осмотра.

 

Рис. 3. Пациент Е., 49 лет. Восстановление нитевидных сосочков через 3 мес после лечения.

Fig. 3. Patient Е., 49 years old. Restoration of filamentous papillae 3 months after treatment.

 

Полное исчезновение жалоб через 6 мес после окончания курса терапии наблюдали у 97% исследованных, с сохранением жалоб только по утрам у 3% лиц. Полное исчезновение налёта на дорзальной поверхности языка отмечали у 74% пациентов, что при осмотре выражалось полным восстановлением структур языка с незначительным сохранением гиперплазии желобоватых, листовидных сосочков (рис. 4).

 

Рис. 4. Пациент Е., 49 лет, через 6 мес после лечения: a — отсутствие гиперплазии нитевидных сосочков языка, сохранение гиперплазии листовидных сосочков языка; b — незначительная гиперплазия желобоватых сосочков языка.

Fig. 4. Patient E., 49 years old, 6 months after treatment: a — absence of hyperplasia of the filamentous papillae of the tongue, preservation of hyperplasia of the leaf-shaped papillae of the tongue; b — minor hyperplasia of the grooved papillae of the tongue.

 

Рецидивы за период наблюдения не выявлены.

Установлено, что вирусная нагрузка обнаруженных типов вируса герпеса в слюне менялась с выраженной положительной динамикой (табл. 1).

Спустя 3 мес после лечения ВПГ-2, ЦМВ, ВПГ-1, ВПГ-6 полностью исчезли у всех обследованных (р <0,001) и не были обнаружены спустя 6 мес после лечения.

 

Таблица 1. Динамика количества ВЭБ-копий в слюне

Table 1. Dynamics of the number of EBV-copies in saliva

Период наблюдения	Количество ВЭБ-копий в слюне, копий/мл	р
До лечения	380 000,0 (7500,0–1 200 000,0)	—
Через 3 мес	46 000,0 (1400,0–650 000,0)	<0,001
Через 6 мес	200,0 (0,0–6000,0)	<0,001

 

Количественное содержание ДНК ВЭБ в слюне показало, что за весь период наблюдения (6 мес) у 42 пациентов (84%) зафиксировано снижение вирусной нагрузки, у 6 (12%) — возрастание, у 2 (4%) — без изменений. При этом наиболее выраженный положительный эффект от терапии наблюдали в первые 3 мес после окончания лечения: снижение вирусной нагрузки у 42 пациентов (84%).

ОБСУЖДЕНИЕ

Большую часть обследованных составили женщины (64% пациентов) в возрасте от 40 до 49 лет (26% обследованных). Полученные данные являются новыми, ранее не описанными в отношении глоссита, обусловленного ВЭБ.

Метод ПЦР считается «золотым стандартом» из-за его чувствительности и специфичности в обнаружении вируса [13]. Мультиплексная ПЦР — это тип метода ПЦР, который часто используется для одновременного обнаружения и идентификации более чем одной целевой патогенной ДНК или молекулы РНК из одного образца с использованием нескольких специфических праймеров в одной реакции ПЦР [14]. Обнаружение ДНК ВЭБ в слюне и крови подтверждает вирусную природу исследуемого глоссита [15, 16]. Коинфекции двумя или более типами представителей вируса герпеса также были обнаружены у всех обследованных. В частности, сопутствующие ВЭБ (100%) ВПГ-2 и ЦМВ коррелируют с данными научной литературы о перекрёстной взаимосвязи семейств вируса герпеса.

Обнаруженные Ig класса G к VCA-, EBNA-антигенам ВЭБ интерпретируются как хроническая ВЭБ-инфекция (поздняя паст-инфекция), что коррелирует с инфекционными фазами ВЭБ-инфекции [17, 18]. Интересен показатель авидности у исследуемых пациентов (от 94 до 97%), который свидетельствует о высокой эффективности связывания IgG с антигенными структурами возбудителя [19, 20]. Полученный факт в очередной раз доказывает вирусную природу исследуемого глоссита.

Наиболее интересными оказались результаты эффективности сочетанного применения противовирусного компонента как системно, так и местно в динамике через 3 и через 6 мес. Исчезновение и уменьшение жалоб, стабилизацию результатов объективного осмотра более чем у 50% обследованных (p <0,01) фиксировали каждые 3 мес, что уже на уровне терапевтического звена свидетельствует о вирусной природе заболевания.

В соответствии с мета-анализом Y. She и соавт. (2017) [21] зафиксированы значительные снижения вирусной нагрузки ВЭБ, ВПГ-2 и ЦМВ в слюне каждые 3 мес в течение полугода с момента начала сочетанного противовирусного лечения (системного и местного) ВЭБ-обусловленного глоссита (р <0,001). Отсутствие положительного эффекта от выбранной схемы требует дальнейшего изучения и предположительно связано с дисбиозом слизистой полости рта и развитием вторичного иммунодефицита.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Клиническое обучение процедурам внутриротового обследования в сочетании с последующим рассмотрением непрерывных лабораторных анализов повысит индивидуальную компетентность и знания о внутриротовых поражениях, включая вирусные инфекции, снизит риск потенциального распространения вирусных инфекций.

Местное применение противовирусных гелей/линиментов значительно повышает эффективность терапии глоссита, обусловленного вирусом герпеса 4-го типа, в течение первых трёх месяцев этиотропной терапии, даже в случае сочетания вируса Эпштейна–Барр с другими типами вируса герпеса.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. А.Р. Серазетдинова — клиническое ведение пациентов, обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи; Д.А. Трунин — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, редактирование текста статьи; Е.В. Елисейкина — курация, консервативное лечение пациентов, сбор и анализ литературных источников; И.А. Захаркин — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, статистическая обработка полученных результатов. Все авторы в равной степени принимали участие в написании данной научной статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего соавторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку дизайна, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the research.

Competing interests. The authors declare that there are no conflicts of interest related to the publication of this article.

Authors’ contribution. A.R. Serazetdinova — clinical management of patients, literature review, collection and analysis of literary sources, writing and editing the article; D.A. Trunin — literature review, collection and analysis of literary sources, editing the text of the article; E.V. Yeliseikina — curation, conservative treatment of patients, collection and analysis of literary sources; I.A. Zakharkin — literature review, collection and analysis of literary sources, statistical processing of the obtained results. All authors equally participated in the writing of this scientific article. All authors confirm compliance of their co-authorship with international ICMJE criteria (all authors made a significant contribution to the development of the design, conducting the research and preparing the article, read and approved the final version before publication).

About the authors

Anastasia R. Serazetdinova

National Research Mordovia State University

Author for correspondence.
Email: hosi7A@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-9913-3929
SPIN-code: 8077-9108

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, 15 Lenin avenue, Saransk 430005

Dmitry A. Trunin

Samara State Medical University

Email: trunin-027933@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7221-7976
SPIN-code: 5951-4659

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Samara

Elena V. Yeliseikina

National Research Mordovia State University

Email: trifan.elena2994@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5390-3591
SPIN-code: 2387-3847
Russian Federation, 15 Lenin avenue, Saransk 430005

Ilya A. Zakharkin

National Research Mordovia State University

Email: zakharkinas@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7132-4887
SPIN-code: 9437-4326
Russian Federation, 15 Lenin avenue, Saransk 430005

References

Supplementary files