Description of changes of mucous membrane of cavity of mouth of patients by a myelosis on a background the reception of Imatinib

全文:

Введение Как известно, хронический миелолейкоз (ХМЛ) - это клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических клетках-предшественниках, с неизвестной до сих пор этиологией [1-3]. Это первая диагностированная форма лейкоза и первое онкологическое заболевание человека, для которого характерна специфическая хромосомная аномалия - так называемая филадельфийская хромосома (ph) [2, 4, 5]. Заболеваемость ХМЛ в Российской Федерации составляет 1-1,5 случая на 100 000 населения в год (15-20% от всех случаев гемобластозов у взрослых). В странах Европы и Северной Америки занимает третье место после острых лейкозов и хронического миелолейкоза, в Японии, Китае и Индонезии - второе место. Болеют преимущественно люди среднего возраста, пик заболевания приходится на 30-50 лет, около 30% составляют больные старше 60 лет. Мужчины болеют несколько чаще женщин (в соотношении 1:1,5) [1, 2]. Начинается ХМЛ с неспецифических общесоматических симптомов, таких как слабость, головокружение, повышенная утомляемость, потливость, особенно в ночное время. Часть больных отмечают жалобы на тяжесть и периодические тупые боли в левом подреберье, а также желтушность склер и кожных покровов [7]. Однако вышеперечисленные симптомы, к сожалению, длительное время не являются поводом обращения к участковому терапевту. Тем не менее имеется ряд жалоб, обусловленных угнетением не только общего, но и местного иммунитета, такие как белый налет на языке, сухость в полости рта, кровоточивость десен при чистке зубов и многие другие. Таким образом, зачастую именно к стоматологам обращаются пациенты со столь серьезным, в части случаев еще не диагностированным онкогематологическим заболеванием, любые неосторожные манипуляции при котором могут привести к его резкому прогрессированию. Поэтому для качественного планирования стоматологического лечения больных хроническим миелолейкозом важно ориентироваться в его основных аспектах. На сегодняшний день патогенез ХМЛ окончательно изучен и представляет собой перенос генетического материала между хромосомами 9 и 22. В результате подобной транслокации образуется слитный ген BCR-ABL, являющийся основой специфической филадельфийской хромосомы (ph). Продуктом указанного гена является белок p2Ш-тирозинкиназа с повышенной активностью. Он участвует в регуляции сигналов, ответственных за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз. Появление BCR-ABL-тирозинкиназы в гемопоэтических предшественниках приводит к нарушению нормального функционирования клеток, усилению их пролиферативной активности, блокированию процессов апоптоза и соответственно злокачественной трансформации. Со временем клетки, содержащие патологический белок, вытесняют нормальные стволовые клетки, в организме больного накапливаются незрелые предшественники гранулопоэза, образуются экстрамедуллярные очаги гемопоэза в различных органах и тканях, а также подавляется эритропоэз и мегакариоцитопо- эз [8-10]. В итоге патологические изменения затрагивают все системы и органы и частично подкрепляются сопутствующей цитостатической терапией. Согласно четвертому изданию ВОЗ от 2008 г., клинически ХМЛ в своем развитии проходит три фазы: хроническую фазу (примерно в 80%), которая легко контролируется стандартной химиотерапией, нестабильную фазу акселерации (15%) и фазу бластного криза (5%). В хронической фазе течение заболевания сравнительно доброкачественное. Самочувствие больных, как правило, удовлетворительное. Клиническая картина болезни по мере прогрессии ХМЛ резко ухудшается и в фазу акселерации и бластного криза характеризуется глубокой тромбоцитопе- нией с геморрагическими осложнениями, анемией, опухолевой интоксикацией с лихорадкой, потливостью, выраженной слабостью и болями в костях и/или в брюшной полости вследствие органомегалии. В бластном кризе ХМЛ больные погибают в основном от геморрагических или инфекционных осложнений, а также от полиорганной недостаточности вследствие опухолевой интоксикации [9, 11]. Отметим, что в настоящее время терапия хронического миелолейкоза включает ряд современных препаратов, способных взаимодействовать с ключевыми злокачественными молекулярными механизмами. Однако на протяжении уже больше 10 лет предпочтение в лечении ХМЛ отдается имати- нибу (иматинибамезилат, Гливек®), механизм действия которого связан с блокированием активности ABL-тирозинкиназы [9, 12-14]. В итоге гематологическая ремиссия достигается в хронической стадии болезни у 90-95% больных (у всех полная), у 70% больных в стадии акселерации (у половины полная) и у 30% при бластном кризе (у половины с возвратом в хроническую стадию болезни) [1, 2, 5]. Тем не менее, к сожалению, пока не изобрели лекарственные средства без побочных действий на нормально функционирующие системы и органы, в нашем случае на слизистую оболочку полости рта. Лишь комплексный анализ имеющихся жалоб и клинических проявлений позволит врачу-стоматологу спланировать корректную терапию. Цель нашего исследования - изучить характер изменений слизистой оболочки полости рта больных ХМЛ на фоне приема иматиниба. Материал и методы Работа проводилась на базе отделения гематологии № 1 кафедры патологической анатомии человека и микробиологического отдела КДЛ клиник ГБОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ. Были обследованы 45 больных (25 мужчин и 20 женщин) ХМЛ в возрасте от 40 до 74 лет. Все пациенты находились в хронической фазе ХМЛ, для которой характерны следующие лабораторные показатели: Original article - лейкоцитоз за счет зрелых форм нейтрофилов; - число бластных клеток в периферической крови и костном мозге менее 10%; - базофилы крови в количестве менее 20%; - тромбоцитоз, превышающего или равного 100 109/л. Основным препаратом в обследуемой группе является иматиниб, длительность терапии в среднем 3-5 лет. Критерий ее эффективности - полная гематологическая ремиссия (у 90% исследуемых), частичная гематологическая ремиссия (соответственно у 10%) и у 100% частичный цитогенетический ответ (1-35% филадельфийской хромосомы). Все пациенты находились на амбулаторном лечении с кратностью посещения лечащего гематолога 2 раза в год и предъявляли разносторонние жалобы локального (в полости рта) и общего характера. Для комплексной диагностики имеющихся изменений решено провести цитологическое, микробиологическое и вирусологическое исследования. Цитологический метод исследования заключался в двукратном полоскании полости рта 10 мл фосфатно-со левым раствором с ЭДТА утром с предварительной стандартной чисткой зубов за час до процедуры. Далее клетки осаждали центрифугированием при 1000 оборотах в течение 5 мин, по истечении которых готовили суспензию в эмбриональнотелячьей сыворотке. Из полученной суспензии получали мазки, фиксировали их 96° спиртом, окрашивали 1% водным раствором метиленового синего и микроскопировали под 1000-кратным увеличением. Микробиологическая диагностика заключалась в сборе проб со слизистой оболочки ротовой полости утром натощак до приема пищи после чистки зубов пастой без бактерицидных или бактериостатических добавок и ополаскивания рта теплой кипяченой водой. Для сбора материала использовали зонд-тампоны из транспортировочных пробирок со средами для хранения и транспортировки биологического материала для микробиологического исследования. Материал тщательно собирали сухим стерильным ватным зонд-тампоном со слизистой оболочки щек, основания языка и десен. Пробирки доставляли в лабораторию в течение суток в изотермических условиях при комнатной температуре. Идентификацию микроорганизмов проводили с помощью коммерческих тестсистем по биохимическим признакам. В связи с участившимися в последнее время случаями диагностики вируса Эпштейна-Барр в полости рта у им- мунокомпрометированных больных было решено провести ПЦР-диагностику на его ДНК в слюне у обследуемой нами группы больных ХМЛ. Результаты Сбор анамнеза позволил выявить обширный спектр жалоб как общесоматического характера, так и локального в полости рта с момента начала приема иматиниба и по настоящее время (рис. 1, 2). Потливость Слабость Тошнота Судороги Головокружение Желтушность Боли в костях Гливека. Результаты микробиологического исследования I Сухость Выделенные условно-патогенные Частота | Плотный налет на языке микроорганизмы встречаемости, % 1 Кровоточивость десен во время чистки зубов Klebsiella pneumoniae 37 1 Периодически возникающие Enterobacter cloacae 23 язвочки на слизистой щек Acinetobacter spp. 16 Ц Точечные кровоизлияния на СОПР Hafnia alvei 9 Escherichia coli 7 полости рта на фоне приема Staphylococcus aureus 6 Citrobacter spp. 2 Несмотря на то что на сегодняшний день этиология хронического миелолейкоза окончательно не изучена, мы на основании исследованной группы пациентов можем с уверенностью утверждать присутствие в большинстве случаев стрессового фактора, а также ионизирующего излучения (рис. 3). Дальнейший клинический осмотр больных хроническим миелолейкозом подтвердил все основные вышеприведенные жалобы (см. рис. 2). Так, при осмотре полости рта в первую очередь обращает на себя внимание выраженная у всех пациентов гиперплазия слизистой оболочки щек в дистальных отделах, имеющая типичную бугристую поверхность со сниженной степенью увлажненности и единичными петехиями (рис. 4 на вклейке). У половины (у 22 из 45) обследованных на дорсальной поверхности языка выявлен бело-желтый плотный налет, не снимаемый при поскабливании шпателем, сопровождающийся жалобами на периодическое ощущение жжения в языке (рис. 5 на вклейке). Логичным было предположить диагноз «хронический гиперпластический кандидоз», однако назначение антимикотиков правильнее отложить до его лабораторного подтверждения. У второй половины (у 23 из 45) обследованных на слизистой оболочке языка выявлены изменения иного характера: гиперплазия желобоватых, листовидных и нитевидных сосочков, а также лимфоидной ткани у корня языка (рис. 6 на вклейке). Все перечисленные изменения на слизистой оболочке полости рта вполне объяснимы угнетением как общего, так и неспецифического местного иммунитета на фоне ХМЛ и сопутствующей цитостатической терапии иматинибом. Действительно, результаты цитологического исследования во всех 45 образцах показали во-первых, присутствие пластов эпителиальных клеток, что является нормой, во-вторых, полное отсутствие полиморфно-ядерных лейкоцитов, что указывает на неполноценность, а, возможно, и угнетение фагоцитоза. Отсюда вполне логичен следующий результат цитологического анализа - конгломераты микроорганизмов, так назы- Рис. 3 Выявленные (в %) этиологические факторы хронического миелолейкоза. ваемые муравейники (более 10 микробных клеток на 1 эпителиальную клетку). Дальнейшее микробиологическое исследование выявило ряд микроорганизмов, не присущих для биотопа ротовой полости, а обитающих в норме в толстом кишечнике (см. таблицу). Полученные результаты позволили нам у 80% больных ХМЛ при наличии одного условно-патогенного штамма поставить диагноз «дисбиотический сдвиг», а у остальных 20% - «дисбактериоз» 1-й степени (по классификации В. В. Хазановой и соавт. [16]). Грибы рода Candida были обнаружены лишь у 10 (45%) пациентов, т. е. почти у половины обследованных с предварительным диагнозом «хронический гиперпластический кандидоз». У них в соответствии с вышеназванной классификацией, мы ставили диагноз «дисбактериоз» 4-й степени. В свою очередь у второй половины пациентов бело-желтый плотный налет на языке был вызван негрибковой флорой, вероятно, микрофлорой, представленной в таблице. Таким образом, мы видим четкую взаимосвязь между угнетением основных звеньев иммунитета, побочными действиями цитостатической терапии и глубоким нарушением соотношения микроорганизмов в составе микробиоты слизистой оболочки полости рта больных ХМЛ. Поэтому обнаружение ДНК вируса Эпштейна-Барр в слюне данных пациентов в количестве от 10 000 до 3 000 000 копий на единицу объема при норме не более 10 является вполне закономерным результатом. Соответственно у второй половины больных ХМЛ клиническая картина, представленная на рис. 6, имеет вирусологическое происхождение и требует адекватной противовирусной терапии. Выводы Таким образом, проделанная работа позволяет нам сформулировать следующие клинические рекомендации для врачей-стоматологов, имеющих дело с больными ХМЛ: 1. При подтверждении предположений об угнетении местного неспецифического иммунитета (в нашем случае после цитологического исследования) необходима его коррекция препаратами, обладающими иммуностимулирующим действием, а также антисептиками широкого спектра действия. 2. При подтверждении предположений об угнетении местного неспецифического иммунитета (в нашем случае после цитологического исследования) необходима его коррекция препаратами, обладающими иммуностимулирующим действием, а также антисептиками широкого спектра действия. 3. При наличии микробной инвазии и выраженных дис- биотических сдвигах не стоит данной категории пациентов сразу назначать антибиотики, чтобы не усугубить уже имеющиеся значительные нарушения в иммунитете. Рациональнее будет сочетать ополаскиватели для полости рта растительного происхождения с про-, пребиотиками и бактериофагами местного действия. 4. Противогрибковая терапия назначается только после лабораторного подтверждения диагноза «кандидоз». 5. При обнаружении ДНК вируса Эпштейна-Барр в слюне более 100 копий на единицу объема требуется соответствующая противовирусная терапия, сочетающая препараты общесистемного и местного действия. В любом случае не стоит забывать про индивидуальный подход к каждому пациенту и про соблюдение принципа Nolite nocere! при назначении нами каждого лекарственного препарата.

作者简介

Anastasiya Serazetdinova

«Samara state medical University»

Email: serazetdinova-a@mail.ru
clinical resident Department of dentistry «Samara state medical University» 443099, Samara, Russia

V. Kirillova

«Samara state medical University»

443099, Samara, Russia

D. Trunin

«Samara state medical University»

443099, Samara, Russia

T. Fedorina

«Samara state medical University»

443099, Samara, Russia

A. Lyamin

«Samara state medical University»

443099, Samara, Russia

L. Netrogolova

«Samara state medical University»

443099, Samara, Russia

M. Postnikov

«Samara state medical University»

443099, Samara, Russia

N. Sultanova

«Samara state medical University»

443099, Samara, Russia

参考

补充文件