Description of changes of mucous membrane of cavity of mouth of patients by a myelosis on a background the reception of Imatinib

Full Text

Введение Как известно, хронический миелолейкоз (ХМЛ) - это клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических клетках-предшественниках, с неизвестной до сих пор этиологией [1-3]. Это первая диагностированная форма лейкоза и первое онкологическое заболевание человека, для которого характерна специфическая хромосомная аномалия - так называемая филадельфийская хромосома (ph) [2, 4, 5]. Заболеваемость ХМЛ в Российской Федерации составляет 1-1,5 случая на 100 000 населения в год (15-20% от всех случаев гемобластозов у взрослых). В странах Европы и Северной Америки занимает третье место после острых лейкозов и хронического миелолейкоза, в Японии, Китае и Индонезии - второе место. Болеют преимущественно люди среднего возраста, пик заболевания приходится на 30-50 лет, около 30% составляют больные старше 60 лет. Мужчины болеют несколько чаще женщин (в соотношении 1:1,5) [1, 2]. Начинается ХМЛ с неспецифических общесоматических симптомов, таких как слабость, головокружение, повышенная утомляемость, потливость, особенно в ночное время. Часть больных отмечают жалобы на тяжесть и периодические тупые боли в левом подреберье, а также желтушность склер и кожных покровов [7]. Однако вышеперечисленные симптомы, к сожалению, длительное время не являются поводом обращения к участковому терапевту. Тем не менее имеется ряд жалоб, обусловленных угнетением не только общего, но и местного иммунитета, такие как белый налет на языке, сухость в полости рта, кровоточивость десен при чистке зубов и многие другие. Таким образом, зачастую именно к стоматологам обращаются пациенты со столь серьезным, в части случаев еще не диагностированным онкогематологическим заболеванием, любые неосторожные манипуляции при котором могут привести к его резкому прогрессированию. Поэтому для качественного планирования стоматологического лечения больных хроническим миелолейкозом важно ориентироваться в его основных аспектах. На сегодняшний день патогенез ХМЛ окончательно изучен и представляет собой перенос генетического материала между хромосомами 9 и 22. В результате подобной транслокации образуется слитный ген BCR-ABL, являющийся основой специфической филадельфийской хромосомы (ph). Продуктом указанного гена является белок p2Ш-тирозинкиназа с повышенной активностью. Он участвует в регуляции сигналов, ответственных за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз. Появление BCR-ABL-тирозинкиназы в гемопоэтических предшественниках приводит к нарушению нормального функционирования клеток, усилению их пролиферативной активности, блокированию процессов апоптоза и соответственно злокачественной трансформации. Со временем клетки, содержащие патологический белок, вытесняют нормальные стволовые клетки, в организме больного накапливаются незрелые предшественники гранулопоэза, образуются экстрамедуллярные очаги гемопоэза в различных органах и тканях, а также подавляется эритропоэз и мегакариоцитопо- эз [8-10]. В итоге патологические изменения затрагивают все системы и органы и частично подкрепляются сопутствующей цитостатической терапией. Согласно четвертому изданию ВОЗ от 2008 г., клинически ХМЛ в своем развитии проходит три фазы: хроническую фазу (примерно в 80%), которая легко контролируется стандартной химиотерапией, нестабильную фазу акселерации (15%) и фазу бластного криза (5%). В хронической фазе течение заболевания сравнительно доброкачественное. Самочувствие больных, как правило, удовлетворительное. Клиническая картина болезни по мере прогрессии ХМЛ резко ухудшается и в фазу акселерации и бластного криза характеризуется глубокой тромбоцитопе- нией с геморрагическими осложнениями, анемией, опухолевой интоксикацией с лихорадкой, потливостью, выраженной слабостью и болями в костях и/или в брюшной полости вследствие органомегалии. В бластном кризе ХМЛ больные погибают в основном от геморрагических или инфекционных осложнений, а также от полиорганной недостаточности вследствие опухолевой интоксикации [9, 11]. Отметим, что в настоящее время терапия хронического миелолейкоза включает ряд современных препаратов, способных взаимодействовать с ключевыми злокачественными молекулярными механизмами. Однако на протяжении уже больше 10 лет предпочтение в лечении ХМЛ отдается имати- нибу (иматинибамезилат, Гливек®), механизм действия которого связан с блокированием активности ABL-тирозинкиназы [9, 12-14]. В итоге гематологическая ремиссия достигается в хронической стадии болезни у 90-95% больных (у всех полная), у 70% больных в стадии акселерации (у половины полная) и у 30% при бластном кризе (у половины с возвратом в хроническую стадию болезни) [1, 2, 5]. Тем не менее, к сожалению, пока не изобрели лекарственные средства без побочных действий на нормально функционирующие системы и органы, в нашем случае на слизистую оболочку полости рта. Лишь комплексный анализ имеющихся жалоб и клинических проявлений позволит врачу-стоматологу спланировать корректную терапию. Цель нашего исследования - изучить характер изменений слизистой оболочки полости рта больных ХМЛ на фоне приема иматиниба. Материал и методы Работа проводилась на базе отделения гематологии № 1 кафедры патологической анатомии человека и микробиологического отдела КДЛ клиник ГБОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ. Были обследованы 45 больных (25 мужчин и 20 женщин) ХМЛ в возрасте от 40 до 74 лет. Все пациенты находились в хронической фазе ХМЛ, для которой характерны следующие лабораторные показатели: Original article - лейкоцитоз за счет зрелых форм нейтрофилов; - число бластных клеток в периферической крови и костном мозге менее 10%; - базофилы крови в количестве менее 20%; - тромбоцитоз, превышающего или равного 100 109/л. Основным препаратом в обследуемой группе является иматиниб, длительность терапии в среднем 3-5 лет. Критерий ее эффективности - полная гематологическая ремиссия (у 90% исследуемых), частичная гематологическая ремиссия (соответственно у 10%) и у 100% частичный цитогенетический ответ (1-35% филадельфийской хромосомы). Все пациенты находились на амбулаторном лечении с кратностью посещения лечащего гематолога 2 раза в год и предъявляли разносторонние жалобы локального (в полости рта) и общего характера. Для комплексной диагностики имеющихся изменений решено провести цитологическое, микробиологическое и вирусологическое исследования. Цитологический метод исследования заключался в двукратном полоскании полости рта 10 мл фосфатно-со левым раствором с ЭДТА утром с предварительной стандартной чисткой зубов за час до процедуры. Далее клетки осаждали центрифугированием при 1000 оборотах в течение 5 мин, по истечении которых готовили суспензию в эмбриональнотелячьей сыворотке. Из полученной суспензии получали мазки, фиксировали их 96° спиртом, окрашивали 1% водным раствором метиленового синего и микроскопировали под 1000-кратным увеличением. Микробиологическая диагностика заключалась в сборе проб со слизистой оболочки ротовой полости утром натощак до приема пищи после чистки зубов пастой без бактерицидных или бактериостатических добавок и ополаскивания рта теплой кипяченой водой. Для сбора материала использовали зонд-тампоны из транспортировочных пробирок со средами для хранения и транспортировки биологического материала для микробиологического исследования. Материал тщательно собирали сухим стерильным ватным зонд-тампоном со слизистой оболочки щек, основания языка и десен. Пробирки доставляли в лабораторию в течение суток в изотермических условиях при комнатной температуре. Идентификацию микроорганизмов проводили с помощью коммерческих тестсистем по биохимическим признакам. В связи с участившимися в последнее время случаями диагностики вируса Эпштейна-Барр в полости рта у им- мунокомпрометированных больных было решено провести ПЦР-диагностику на его ДНК в слюне у обследуемой нами группы больных ХМЛ. Результаты Сбор анамнеза позволил выявить обширный спектр жалоб как общесоматического характера, так и локального в полости рта с момента начала приема иматиниба и по настоящее время (рис. 1, 2). Потливость Слабость Тошнота Судороги Головокружение Желтушность Боли в костях Гливека. Результаты микробиологического исследования I Сухость Выделенные условно-патогенные Частота | Плотный налет на языке микроорганизмы встречаемости, % 1 Кровоточивость десен во время чистки зубов Klebsiella pneumoniae 37 1 Периодически возникающие Enterobacter cloacae 23 язвочки на слизистой щек Acinetobacter spp. 16 Ц Точечные кровоизлияния на СОПР Hafnia alvei 9 Escherichia coli 7 полости рта на фоне приема Staphylococcus aureus 6 Citrobacter spp. 2 Несмотря на то что на сегодняшний день этиология хронического миелолейкоза окончательно не изучена, мы на основании исследованной группы пациентов можем с уверенностью утверждать присутствие в большинстве случаев стрессового фактора, а также ионизирующего излучения (рис. 3). Дальнейший клинический осмотр больных хроническим миелолейкозом подтвердил все основные вышеприведенные жалобы (см. рис. 2). Так, при осмотре полости рта в первую очередь обращает на себя внимание выраженная у всех пациентов гиперплазия слизистой оболочки щек в дистальных отделах, имеющая типичную бугристую поверхность со сниженной степенью увлажненности и единичными петехиями (рис. 4 на вклейке). У половины (у 22 из 45) обследованных на дорсальной поверхности языка выявлен бело-желтый плотный налет, не снимаемый при поскабливании шпателем, сопровождающийся жалобами на периодическое ощущение жжения в языке (рис. 5 на вклейке). Логичным было предположить диагноз «хронический гиперпластический кандидоз», однако назначение антимикотиков правильнее отложить до его лабораторного подтверждения. У второй половины (у 23 из 45) обследованных на слизистой оболочке языка выявлены изменения иного характера: гиперплазия желобоватых, листовидных и нитевидных сосочков, а также лимфоидной ткани у корня языка (рис. 6 на вклейке). Все перечисленные изменения на слизистой оболочке полости рта вполне объяснимы угнетением как общего, так и неспецифического местного иммунитета на фоне ХМЛ и сопутствующей цитостатической терапии иматинибом. Действительно, результаты цитологического исследования во всех 45 образцах показали во-первых, присутствие пластов эпителиальных клеток, что является нормой, во-вторых, полное отсутствие полиморфно-ядерных лейкоцитов, что указывает на неполноценность, а, возможно, и угнетение фагоцитоза. Отсюда вполне логичен следующий результат цитологического анализа - конгломераты микроорганизмов, так назы- Рис. 3 Выявленные (в %) этиологические факторы хронического миелолейкоза. ваемые муравейники (более 10 микробных клеток на 1 эпителиальную клетку). Дальнейшее микробиологическое исследование выявило ряд микроорганизмов, не присущих для биотопа ротовой полости, а обитающих в норме в толстом кишечнике (см. таблицу). Полученные результаты позволили нам у 80% больных ХМЛ при наличии одного условно-патогенного штамма поставить диагноз «дисбиотический сдвиг», а у остальных 20% - «дисбактериоз» 1-й степени (по классификации В. В. Хазановой и соавт. [16]). Грибы рода Candida были обнаружены лишь у 10 (45%) пациентов, т. е. почти у половины обследованных с предварительным диагнозом «хронический гиперпластический кандидоз». У них в соответствии с вышеназванной классификацией, мы ставили диагноз «дисбактериоз» 4-й степени. В свою очередь у второй половины пациентов бело-желтый плотный налет на языке был вызван негрибковой флорой, вероятно, микрофлорой, представленной в таблице. Таким образом, мы видим четкую взаимосвязь между угнетением основных звеньев иммунитета, побочными действиями цитостатической терапии и глубоким нарушением соотношения микроорганизмов в составе микробиоты слизистой оболочки полости рта больных ХМЛ. Поэтому обнаружение ДНК вируса Эпштейна-Барр в слюне данных пациентов в количестве от 10 000 до 3 000 000 копий на единицу объема при норме не более 10 является вполне закономерным результатом. Соответственно у второй половины больных ХМЛ клиническая картина, представленная на рис. 6, имеет вирусологическое происхождение и требует адекватной противовирусной терапии. Выводы Таким образом, проделанная работа позволяет нам сформулировать следующие клинические рекомендации для врачей-стоматологов, имеющих дело с больными ХМЛ: 1. При подтверждении предположений об угнетении местного неспецифического иммунитета (в нашем случае после цитологического исследования) необходима его коррекция препаратами, обладающими иммуностимулирующим действием, а также антисептиками широкого спектра действия. 2. При подтверждении предположений об угнетении местного неспецифического иммунитета (в нашем случае после цитологического исследования) необходима его коррекция препаратами, обладающими иммуностимулирующим действием, а также антисептиками широкого спектра действия. 3. При наличии микробной инвазии и выраженных дис- биотических сдвигах не стоит данной категории пациентов сразу назначать антибиотики, чтобы не усугубить уже имеющиеся значительные нарушения в иммунитете. Рациональнее будет сочетать ополаскиватели для полости рта растительного происхождения с про-, пребиотиками и бактериофагами местного действия. 4. Противогрибковая терапия назначается только после лабораторного подтверждения диагноза «кандидоз». 5. При обнаружении ДНК вируса Эпштейна-Барр в слюне более 100 копий на единицу объема требуется соответствующая противовирусная терапия, сочетающая препараты общесистемного и местного действия. В любом случае не стоит забывать про индивидуальный подход к каждому пациенту и про соблюдение принципа Nolite nocere! при назначении нами каждого лекарственного препарата.

About the authors

Anastasiya Ravil’evna Serazetdinova

«Samara state medical University»

Email: serazetdinova-a@mail.ru
clinical resident Department of dentistry «Samara state medical University» 443099, Samara, Russia

V. P Kirillova

«Samara state medical University»

443099, Samara, Russia

D. A Trunin

«Samara state medical University»

443099, Samara, Russia

T. A Fedorina

«Samara state medical University»

443099, Samara, Russia

A. V Lyamin

«Samara state medical University»

443099, Samara, Russia

L. A Netrogolova

«Samara state medical University»

443099, Samara, Russia

M. A Postnikov

«Samara state medical University»

443099, Samara, Russia

N. I Sultanova

«Samara state medical University»

443099, Samara, Russia

References

Supplementary files